崭露头角的抗癌多面手——雷莫芦单抗(Ramucirumab)

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据世界卫生组织(WHO)统计,胃肠道恶性肿瘤发病率继续位于前列。胃癌在全球范围是高发恶性肿瘤,在我国亦是如此[1]。据统计,近年来胃癌是我国发病人数高居第三位的恶性肿瘤,年均新发病例数约为48万,约占全球的44%;年均因胃癌而死亡的人数高达37万,约占全球因胃癌而死亡人口的50%。2014年4月,美国食品药品管理局(FDA)批准了美国Eli Lilly公司的雷莫芦单抗(Ramucirumab,商品名Cyramza)用于治疗进展期胃癌或胃食管交界处癌患者。迄今为止,雷莫芦单抗是全球市场首个且唯一获批用于胃癌或胃食管交界处癌的二线疗法,为这类患者提供了全新选择。

雷莫芦单抗

1. 雷莫芦单抗的结构与作用机制

雷莫芦单抗(IMC-1121B,ImClone Systems Inc, NY, USA)是一种静脉注射的全人源性IgG1单克隆抗体,源自噬菌体展示技术。雷莫芦单抗可抑制血管生成,血管内皮生长因子-2(VEGFR-2)是雷莫芦单抗的特异性靶点,其半数最大抑制浓度为0.8–1.0nM。雷莫芦单抗以高亲和力结合到细胞外结构域的末端,诱导空间重叠和受体构象的改变,最终阻止配体与VEGFR-2结合,从而抑制下游信号传导[2]。

在体外,雷莫芦单抗结合VEGFR-2的亲和力是VEGF的八倍,并抑制VEGF介导的细胞内钙动员、增殖和内皮细胞的迁移,以及VEGF刺激的有丝分裂活性。在体内,小鼠异种移植模型证明雷莫芦单抗是一种针对小鼠VEGFR-2的小鼠特异性抗体,可阻止VEGF结合、VEGFR-2信号传导、VEGF诱导的内皮细胞生长,并抑制肿瘤手术后的转移生长。药效学研究已证实,在应用雷莫芦单抗的情况下,VEGF和VEGFR-2之间的相互作用受到抑制,使VEGF-A血浆水平增加1.5至3.5倍,并剂量依赖性地降低VEGFR-1和VEGFR-2水平。在稳态下,静脉注射剂量为8–16 mg/kg后,雷莫芦单抗的半衰期约为200至300 h。

2. 临床证据:I期临床试验

雷莫芦单抗已经进行了多个早期临床研究[3]。一项I期临床试验中,37癌症患者接受了11次雷莫芦单抗静脉注射,以评估该药物的安全性、最大耐受剂量(MTD)、PKs、药效学及抗癌活性。试验分析了七个剂量组,每周试验剂量为2–16 mg/kg。1名患者在接受雷莫昔单抗10 mg/kg后出现3级高血压,这被认为是该剂量组的剂量限制毒性(DLT)。在第四次注射16 mg/kg剂量的雷莫昔单抗后,1名患者出现3级深静脉血栓形成(DVT)。因此,每周的MTD被确定为13 mg/kg。这些研究结果表明,雷莫芦单抗抗癌活性较强,疾病控制率(DCR)为73%,其中两名患者(黑色素瘤和胃癌)以4 mg/kg的剂量治疗,报告部分缓解,15名患者(41%)病情稳定至少持续6个月。

雷莫芦单抗最常见的潜在药物相关不良事件(AE):高血压(13.5%)和腹痛(10.8%)。厌食、呕吐、血碱性磷酸酶升高、头痛、蛋白尿、呼吸困难和DVT(各占5.4%的患者)也有报道。轻度至中度不良事件包括疲劳(51.4%)、头痛(51.4%)、外周水肿(35.1%)、腹泻(35.1%)、恶心(32.4%)、上呼吸道感染(32.4%)、腹痛(29.7%)、厌食(29.7%)、便秘(29.7%)、鼻出血(29.7%)、蛋白尿(29.7%)、关节痛(27.0%)、咳嗽(27.0%)和呼吸困难(27.0%)。

3. 临床证据:II期和III期临床试验

3.1 胃肠道恶性肿瘤

3.1.1胃癌和胃食管结合部癌

为了改善晚期胃癌患者的生存预后,在一项大型III期临床试验中将雷莫芦单抗与安慰剂进行比较[4],该研究结果最初在2013年胃肠癌研讨会上展示。以2:1随机分组,研究比较了355例转移性胃癌(75%)或食管癌(25%)患者,实验组使用雷莫芦单抗(每2周静脉注射8 mg/kg),对照组使用安慰剂进行治疗。与对照组相比,实验组在总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)方面具有统计学显著益处。实验组的中位OS为5.2个月,对照组为3.8个月;实验组的中位PFS为2.1个月,对照组为1.3个月。

亚组分析显示,无论肿瘤部位,先前体重情况,一线治疗类型或地理来源如何,患者的生存获益均一致。生活质量评估分析显示,与安慰剂组相比,接受雷莫芦单抗治疗的患者中有较大比例的患者在6周时生活质量稳定或改善(34% vs 13%)。

推荐剂量:给予8mg/kg静注,2周一次,每次滴注时间60分钟以上。联合用药时,先注射雷莫芦单抗再进行紫杉醇给药。用药直至疾病出现进展或不能耐受的毒副作用。

3.1.2 肝细胞癌

厄洛替尼和易瑞沙有什么区别?厄洛替尼怎么服用?

易瑞沙副作用比厄洛替尼毒性小,费用也低。易瑞沙的皮疹毒性远小于厄洛替尼。但患者具体用哪一种药物还需要医生的诊断,对症治疗才能达到最佳效果。

一项大型多中心III期临床试验,比较了雷莫芦单抗(每2周静脉注射8mg/kg)与安慰剂治疗在索拉非尼一线治疗期间或之后患有疾病进展或对该药物不耐受的肝细胞癌(HCC)患者。试验注册最近已经完成,预计研究结果将在不久的将来完成。此外,已有多中心II期试验的数据表明,接受雷莫芦单抗治疗的晚期HCC患者中位PFS为4.3个月,且50%患者达到疾病控制。因此,该研究推荐将雷莫芦单抗作为晚期HCC患者的一线单一疗法。

推荐剂量:每2周静脉注射8mg/kg。用药直至疾病出现进展或不能耐受的毒副作用。

3.1.3 结直肠癌

一项II期临床试验招募了48名结直肠癌(CRC)患者,并测试了雷莫芦单抗联合5-氟尿嘧啶和奥沙利铂的疗效。患者中位PFS为11.5个月,1年PFS为48%。雷莫芦单抗最常见的AE是高血压(46%),腹泻(31%),恶心和输注相关反应(19%),另有15%的患者报告了严重的治疗相关性高血压。

推荐剂量:给予8 mg/kg静注,2周一次,每次滴注时间60分钟以上。联合用药时,先进行雷莫芦单抗给药,再进行FOLFIRI(伊立替康、亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶)给药。用药直至疾病出现进展或不能耐受的毒副作用。

3.2 肺癌

在非小细胞肺癌(NSCLC)中,靶向血管生成的疗法越来越受到关注。目前已有两项II期临床试验公布数据[5]。在第一项研究中,晚期NSCLC患者接受雷莫芦单抗(10 mg/kg)联合紫杉醇(200 mg/m2)和卡铂(AUC=6)的治疗方案进行6个周期,然后单独用雷莫芦单抗维持。总体而言,RR为55%(1例完全缓解,21例部分缓解),DCR达到90%,中位PFS接近8个月,6个月PFS为62.5%。需要注意的是,雷莫芦单抗偶有报道血液学毒性,发热性中性粒细胞减少症,疲劳,周围神经病变和肺栓塞。第二项研究是雷莫芦单抗(每3周10 mg/kg)联合铂类进行化疗。对照组患者的中期中位PFS为4.3个月,雷莫芦单抗组患者为6.3个月。对照组患者的DCR为72%,雷莫芦单抗组患者的DCR为87%。

推荐剂量:给予10 mg/kg静注,每2周一次,每次滴注时间60分钟以上。联合用药时,先进行雷莫芦单抗给药,再进行其他药物给药。用药直至疾病出现进展或不能耐受的毒副作用。

4. 雷莫芦单抗获批适应症回顾

2014年4月,美国食品药品监督管理局(FDA)批准雷莫芦单抗用于治疗接受氟嘧啶或含铂化疗的进展期胃或胃食管交界癌患者。

2014年11月,FDA批准了雷莫芦单抗与紫杉醇联合用于治疗晚期胃癌或胃腺癌患者,这些患者之前接受过氟尿嘧啶或铂类化疗。

2014年12月,FDA批准雷莫芦单抗联合多西他赛用于治疗晚期NSCLC患者。

2015年4月,FDA批准雷莫芦单抗用于治疗之前接受贝伐单抗+奥沙利铂+氟嘧啶治疗后疾病进展的晚期结直肠癌患者。

2019年5月,FDA批准雷莫芦单抗用于已接受索拉非尼治疗,甲胎蛋白(AFP)≥400ng / mL的肝细胞癌患者。

5. 雷莫芦单抗国内上市情况

目前,雷莫芦单抗尚未在中国大陆及港澳台地区获批上市,国内有适应症的患者获取该药受限,实属惋惜。“山重水复疑无路,柳暗花明又一村”,值得庆幸的是,国内患者可以通过海外医疗服务机构如(医伴旅)申请雷莫芦单抗。

6. 前景与展望

雷莫芦单抗展现了显著的有效性,尤其是接受顺铂化疗后进展的病人。然而,由于新药研发成本高,因此很多癌症患者可能无法承受新药带来的经济压力,这也被视为抗肿瘤药物治疗的另一个“副作用”。值得欣慰的是,这种情况正在好转,目前,基于价值的定价逐渐被人们所接受,并在多边谈判过程中发挥着重要作用。雷莫芦单抗有望近期以合适的价格在国内获批上市,让我们拭目以待!

参考文献
[1] Cook KM, Figg WD. Angiogenesis inhibitors: current strategies and future prospects. CA Cancer J Clin. 2010;60:222–43.
[2] Jain RK. Normalization of tumor vasculature: an emerging concept in antiangiogenic therapy. Science. 2005;307:58–62.
[3] Ferrara N. Binding to the extracellular matrix and proteolytic processing: two key mechanisms regulating vascular endothelial growth factor action. Mol Biol Cell. 2010;21:687–90.
[4] Shibuya M. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptor (VEGFR) signaling in angiogenesis: a crucial target for antiand pro-angiogenic therapies. Genes Cancer. 2011;2:1097–105.
[5] Hicklin DJ, Ellis LM. Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumor growth and angiogenesis. J Clin Oncol. 2005;23:1011–27.

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厄洛替尼是什么药?厄洛替尼能延长患者的生存期吗?

试验纳入266例中国台湾非小细胞肺癌患者,结果显示,厄洛替尼片治疗晚期非小细胞肺癌NSCLC患者疾病控制率较高,中位生存期为9个月。EGFR靶向药物厄洛替尼片能显著提高患者的生存期。