出道即C位——糖尿病新药索马鲁肽

甲磺酸艾瑞布林治疗效果好吗?副作用多吗

在一项纳入762例转移性乳腺癌患者的多中心标签开放性随机临床研究中,研究评价甲磺酸艾瑞布林的应答率和生存期以及安全性。结果显示:甲磺酸艾瑞布林治疗组总应答率为11%,对照组为3.9%;甲磺酸艾瑞布林治疗组中位生存期为13.1个月,对照组为10.6个月。

中国是世界上糖尿病发病率和患病人数最高的国家,目前我国糖尿病患者已突破一亿。虽然有诸多抗糖尿病的疗法,但很大比例的2型糖尿病患者口服抗糖尿病药物后,血糖水平低于目标值,需要更有效的治疗。胰高血糖素样肽-1样肽受体激动剂(GLP-1 RA)是治疗2型糖尿病(T2DM)的有效药物[1]。继2017年索马鲁肽注射剂(商品名:Ozempic®)上市后在降糖、减重、心血管系统等方面表现出优势,诺和诺德公司又研发出口服制剂索马鲁肽片(商品名:Rybelsus®),于 2019 年 9 月被美国食品和药物管理局(FDA)正式批准上市,用于成人T2DM 患者的血糖控制。索马鲁肽片的出现,首次打破了GLP-1 RA 制剂只能采用皮下注射给药的格局。

索马鲁肽片

1. 索马鲁肽的结构与作用机制

索马鲁肽与天然的GLP-1具有94%的结构同源性,它是由 31 个氨基酸肽键与脂肪酸侧链相连组成的肽类物质,结构图如下。以天然GLP-1为基础,索马鲁肽8号位丙氨酸被α-氨基异丁酸取代,以增加对二肽基肽酶-4(DPP-4)降解的抵抗力。26 号位赖氨酸连接了一个以谷氨酸做间隔的C-18 脂肪二酸侧链,以增加对蛋白的亲和力,避免药物被肾脏快速清除,延长了药物半衰期。34号位精氨酸取代赖氨酸,阻止C-18 脂肪酸链错位结合,增加侧链稳定性。索马鲁肽刺激胰腺β细胞分泌胰岛素并抑制胰腺α细胞分泌胰高血糖素从而降低空腹和餐后血糖。索马鲁肽还可作用于消化道,延缓胃肠排空以增加饱腹感。另外 GLP-1 RA可作用于大脑,抑制食欲;作用于心血管系统,修复受损内膜,改善内皮功能。

2.临床研究

2.1 PIONEER1-8研究设计

2.2 索马鲁肽与安慰剂的对照研究

PIONEER1试验[2]比较了基于饮食和运动控制的T2DM患者口服索马鲁肽和安慰剂单药治疗的疗效和安全性。该研究包括703例符合纳入条件的患者,他们被随机分配到口服索马鲁肽3,7,14 mg组和安慰剂组,比例为1:1:1:1。结果表明,口服索马鲁肽剂量3,7和14 mg组的糖化血红蛋白( HbA1c)相比基线分别降低0.7%,1.2%和1.4%的糖化血红蛋白,并显著优于安慰剂组。在减重方面,口服索马鲁肽7 mg和14 mg组减重效果明显,与安慰剂组相比平均减轻1.0和2.6 kg。

2.3 索马鲁肽与SGLT-2抑制剂的对照研究

PIONEER2临床试验纳入了822例应用二甲双胍治疗效果欠佳的T2DM患者,该研究对比了口服索马鲁肽14mg与钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂恩格列净25 mg的疗效与安全性。结果表明,索马鲁肽在降低HbA1c方面优于恩格列净;在减重方面,第26周时索马鲁肽和恩格列净效果相当,在第52周时,索马鲁肽效果明显优于恩格列净,并且耐受性良好。

2.4 索马鲁肽与DPP-4 抑制剂的对照研究

PIONEER3临床试验纳入了1864例二甲双胍或磺脲类药物单药治疗无法控制的T2DM患者,所有患者随机均分为索马鲁肽3 mg组、7 mg组、14 mg组或西格列汀100 mg组,每日给药1次,以比较索马鲁肽与二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂西格列汀的有效性和安全性。研究结果显示,索马鲁肽7 mg和14 mg组降糖效果优于西格列汀组。此外索马鲁肽表现出突出的减重效果,索马鲁肽14 mg组减重3.1 kg,而西格列汀组仅减重0.6 kg[3]

PIONEER7临床试验中,再次评估了口服索马鲁肽和西格列汀的疗效与安全性。与PIONEER3临床试验不同的是,PIONEER7临床试验根据病人的HbA1c和胃肠道耐受性,允许灵活和及时地调整索马鲁肽的治疗剂量。研究结果表明,索马鲁肽基于灵活的用药方案,相比西他列汀能够更好地控制血糖和减重,并具有良好的安全性和耐受性。

2.5 索马鲁肽与其他GLP-1 RA的对照研究

杜氏肌营养不良治疗新希望地夫可特怎么样?怎么服用?

试验进行到第12周时,地夫可特用药患者全身许多肌肉强度的临床评价得到改善。试验结束时,使用该药治疗的患者平均肌肉强度仍保持总体的稳定性。

PIONEER4临床试验纳入了711例应用二甲双胍单药治疗或联合SGLT-2抑制剂治疗的控制效果不佳的T2DM患者,评估索马鲁肽口服制剂14 mg、利拉鲁肽注射液1.8 mg和安慰剂的疗效和安全性。结果显示,口服索马鲁肽在降低HbA1c方面略优于利拉鲁肽,明显优于安慰剂。在减肥方面优于利拉鲁肽和安慰剂。其安全性和耐受性与利拉鲁肽大致相同。

2.6 索马鲁肽与肾功能安全性的研究

PIONEER5临床试验研究了索马鲁肽治疗用于伴有中度肾功能不全的T2DM患者的有效性和安全性。该试验纳入324 例T2DM伴有中度肾功能不全的患者,这些患者已接受二甲双胍或磺脲类药物或两者联用。将受试者按1:1的比例随机分配至口服索马鲁肽14 mg组或安慰剂组。研究结果表明,索马鲁肽对T2DM伴有中度肾功能不全的患者能够有效,可以为该类疾病患者提供新的治疗方案,其安全性(包括对于肾功能的安全性)与其他GLP-1 RA相似[4]

2.7 索马鲁肽的心血管事件研究

PIONEER6临床试验对索马鲁肽在心血管方面的安全性进行了评估。这项研究纳入了3183名心血管风险高患者,受试者被按1:1随机分配到口服索马鲁肽14 mg组或者安慰剂组。结果表明,索马鲁肽组的首次严重心血管不良事件发生率为3.8% ,安慰剂组为4.8%;心血管事件死亡率在索马鲁肽组为0.9%,在安慰剂组为1.9%;非致命性心肌梗死的发生率在索马鲁肽组为2.3%,在安慰剂组为1.9%。总的来说,与安慰剂相比,索马鲁肽显著降低了T2DM患者的心血管死亡率和全因死亡率,显示出良好的心血管安全性。

2.8 索马鲁肽联合胰岛素治疗的研究

PIONEER8临床试验比较了口服索马鲁肽与安慰剂联合胰岛素/二甲双胍治疗T2DM的疗效、安全性和耐受性。这项研究包括731名T2DM患者,他们在单一胰岛素治疗或二甲双胍治疗方面控制不佳。将患者随机分为3、7及14 mg口服索马鲁肽组或安慰剂组。结果表明,T2DM患者口服索马鲁肽在HbA1c和减肥方面优于安慰剂组,且与其他GLP-1 RA同样安全[5]

3.索马鲁肽的上市历程与适应症拓展

2017年12月,美国食品药品管理局(FDA)批准了索马鲁肽注射剂(商标名Ozempic)上市。

2019年9月,FDA批准了索马鲁肽口服剂(商标名Rybelsus)上市,这是第一个与饮食运动结合使用的GLP-1类似物以改善T2DM患者血糖控制。

2020年,索马鲁肽在日本获批上市。

2020年4月,索马鲁肽向我国药品审评中心(CDE)提交了申请,要求列入上市名单,近期有望上市。推荐剂量2 mg,1次/周。

近年来,索马鲁肽开展了一系列T2DM以外适应症的临床研究,尝试将适应症拓展到减重、糖尿病合并慢性肾病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、心血管疾病甚至阿尔茨海默病等领域。2020年11月,FDA批准索马鲁肽用于治疗NASH。2020年12月5日,FDA批准了每周皮下注射索马鲁肽2.4mg进行体重管理。2020年12月16日,诺和诺德公司宣布启动索马鲁肽口服剂治疗阿尔茨海默病的III期临床试验。

4. 索马鲁肽售价与市场表现

索马鲁肽口服制剂价值高昂。索马鲁肽注射剂与口服剂售价相当。

2019年,诺和诺德公司公布刚获批上市的索马鲁肽口服制剂销售额已经达到9200万美元。2020年,索马鲁肽注射剂已在全球43个国家上市,上半年销售额持续增长高达151%,约15亿美元。根据EvaluatePharma的预测,2024年全球Top10降糖药控制里面,GLP-1和SGLT-2将会逐渐占据市场半壁江山,全球最畅销降糖药的宝座将不再属于胰岛素,而且Top3降糖药都未必有胰岛素。预计到2024年,索马鲁肽注射制剂的全球企业销售额将会达到52.8亿美元,索马鲁肽口服制剂可达到32.3亿美元。

5. 索马鲁肽在国内上市情况

目前,索马鲁肽尚未在中国大陆及港澳台地区获批上市,国内有适应症的患者获取该药受限,实属惋惜。“山重水复疑无路,柳暗花明又一村”,值得庆幸的是,国内患者可以通过海外医疗服务机构(如医伴旅)申请索马鲁肽。

6. 前景与展望

通过索马鲁肽一系列的PIONEER临床试验,涉及近万例不同病理生理状态的T2DM患者,证实了索马鲁肽在降低HbA1c和减肥方面具有显著优势,并且具有较好的安全性和耐受性。对成年T2DM患者是一种有效、安全、实用的治疗选择,具有里程碑意义。目前正在研究该药对儿童的疗效和安全性。索马鲁肽具有巨大的市场潜力,预计未来年销售额将超过100亿美元,让我们拭目以待!

参考文献
[1] GOLDENBERG RM, STEEN O. Semaglutide: review and place in therapy for adults with type 2 diabetes [J] . Can J Diabetes, 2019, 43(2): 136 - 145.
[2] BRAYDEN DJ, HILL TA, FAIRLIE DP, et al. Systemic delivery of peptides by the oral route: formulation and medicinal chemistry approaches [J] . Adv Drug Deliv Rev, 2020, 157: 2 - 36.
[3] THETHI TK, PRATLEY R, MEIER JJ. Efficacy, safety and cardiovascular outcomes of once-daily oral semaglutide in patients with type 2 diabetes: the PIONEER programme [J] . Diabetes Obes Metab, 2020, 22(8): 1263 - 1277.
[4] LAU J, BLOCH P, SCHAFFER L, et al. Discovery of the once-weekly glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analogue semaglutide [J]. J Med Chem, 2015, 58(18): 7370 - 7380.
[5] DEFRONZO RA, TRIPLITT CL, ABDUL-GHANI M, et al. Novel agents for the treatment of type 2 diabetes [J] . Diabetes Spectr, 2014, 27 (2): 100 - 112.

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  • 疾病名称:2型糖尿病
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