伊布替尼加利妥昔单抗联合治疗Waldenstrom巨球蛋白血症的FDA优先审查

伊布替尼与利妥昔单抗联合用药的补充新药申请已获FDA的优先审查.

据药物周期学和詹森生物技术,伊布替尼的共同开发者,这种组合可能是一种治疗选择,在所有的治疗路线,对患者的沃尔登斯特伦巨球蛋白血症.

是ibrutinib(Imbruvica)与rituximab(Rituxan)联合使用的一种补充新药申请(sNDA),已被FDA授予优先审查权。根据药物周期学(AbbVie)和Janssen Biotech,伊布替尼的共同开发者,这一组合可能是治疗Waldenstróm巨球蛋白血症患者的所有治疗方案。

sNDA基于三期创新(PCYC-1127)试验的结果,在该试验中,伊布替尼和利妥昔单抗的组合降低了80%的疾病进展或死亡的风险,符合在这个病人群体中只有利妥昔单抗。这些结果也发表在2018年ASCO年会上,并发表在新英格兰医学杂志上。1,2

中位随访26.5个月,ibrutinib联合治疗未达到中位无进展生存率(PFS),仅用利妥昔单抗治疗20.3个月(HR,0.20;95%CI,0.11-0.38,P<0.0001)。30个月的PFS发生率分别为82%和28%,

我们对第三阶段创新研究的数据感到兴奋,这表明Imbruvica加利妥昔单抗能够改善无进展生存率,而利妥昔单抗能改善无进展生存率,Pharmacyclics临床开发主管Thorsten Graef博士在一份声明中说:“在所有的治疗方法和研究的Waldenstróm的巨球蛋白血症患者亚组中,KdspeKdsps KdspeKdspeKdsps是建立在我们致力于探索Imbruvica单独和联合治疗的全部潜力的基础上的。”其他治疗。如果获得批准,这种无需化疗的联合治疗将为患有这种罕见疾病的患者提供另一个治疗机会,这种疾病的治疗选择仍然非常有限,”Graef补充道,

是双盲、安慰剂对照、平行分配,随机III期创新试验包括150例复发/难治或治疗幼稚的确诊有症状的Waldenstróm巨球蛋白血症患者。2014年7月至2016年1月,患者在9个国家的45个地点注册。

,患者年龄中位数为69岁,33%的患者年龄≥75岁。45%的病人以前没有接受过治疗。根据沃尔登斯特伦巨球蛋白血症的国际预后评分系统,38%的患者被认为是高危人群,79%的患者在基线检查时有髓外疾病。在136名有基线突变数据的患者中,85%的患者有MYD88L265P突变,36%的患者有CXCR4突变,

患者每周注射375mg/m2的利妥昔单抗,连续4周,间隔3个月后再进行4周的利妥昔单抗疗程。伊布替尼(420毫克)或安慰剂每日一次,连续服用。PFS是主要终点,次要终点包括总有效率(ORR)、血红蛋白测定的血液学改善、下次治疗的时间、总生存率(OS)和安全性。

在关键亚组中观察到PFS的益处,包括以前未治疗的患者(HR,治疗初期患者的PFS率为84%实验组和对照组的59%。在复发患者中,30个月的PFS发生率分别为80%和22%,在总体人群中,

,伊布替尼联合治疗组的ORR为92%,而利妥昔单抗组为47%(P<0.0001)。主要有效率(至少部分有效率)分别为72%和32%(P<0.0001)。联合治疗组中的

四分之三的患者在数据截止时仍在接受治疗。持续增量伊布替尼/利妥昔单抗组的血红蛋白水平出现es的比例为73%,而利妥昔单抗组为41%(P<0.0001)。与对照组的18个月相比,伊布替尼组未达到下一次治疗的中位时间(HR,0.096;P<0.0001)。

在30个月时的OS率分别为94%和92%。Dimopoulos注意到,30名对照组患者交叉接受单药伊布替尼。

在实验组,患者接受伊布替尼的中位数为25.8个月(范围1.0-37.2)。伊布替尼停药的主要原因是进行性疾病(n=7),其次是不良事件(AEs;n=4)。60%的联合用药组出现

3级以上的治疗紧急不良事件(AEs),而61%的对照组出现。ibrutinib联合用药的AEs分级≥3级,较单用利妥昔单抗更常见,包括房颤(12%vs 1%)和高血压(13%vs 4%)。Dimopoulos指出,55%的ibrutinib臂房颤发生在年龄≥75岁的患者身上。

级别≥3级的治疗突发性不良事件在利妥昔单臂更常见,包括IgM耀斑(3%vs 0%)和输液相关反应(16%vs 1%)。值得注意的是,在47%的对照组和8%的联合治疗组中,任何级别的IgM都会发生。在伊布替尼组和对照组中,严重不良事件的发生率分别为43%和33%。在利妥昔单抗组中,3例与AEs相关的死亡发生在积极治疗期间(颅内出血、神经系统紊乱,未指定)。联合治疗期间未发生死亡。

根据第二阶段研究的结果,FDA于2015年1月批准了用于Waldenstróm巨球蛋白血症患者的单药伊布替尼。

参考文献:

Dimopoulos MA,Tedeschi a,Trotman J,et al。伊布替尼/利妥昔单抗与安慰剂/利妥昔单抗治疗Waldenströ;m氏巨球蛋白血症的随机3期试验。临床肿瘤学杂志。2018年;36(增刊;第8003条)。马季莫普洛斯,泰德斯奇A,特罗特曼J等。伊布替尼加利妥昔单抗治疗Waldenströ;m&rsquo;巨球蛋白血症的第3阶段试验【2018年6月1日在线发布】。N Engl J Med。doi:10.1056/NEJMoa1802917

“复发性疾病患者既往治疗的中位数为2(范围1-6),85%的患者既往有利妥昔单抗。先前使用过利妥昔单抗的患者必须至少对上次使用利妥昔单抗的治疗有最低限度的反应