T790M耐药突变的非小细胞肺癌患者可以使用奥希替尼治疗
IMPRESS研究结果表明当患者发生影像学进展时，若EGFR-T790M突变阳性的患者继续使用一代TKI会影响生存。IMPRESS是第一项研究一代EGFR-TKIs获得性耐药后的后续治疗策略的临床研究。 该项试验纳入了EGFR突变阳性且经一线吉非替尼治疗之后出现进展（实体
应用一代、二代或三代EGFR-TKIs治疗后均不可避免地会产生耐药，进而发生疾病进展，绝大多数患者在治疗约1-2年内都会出现疾病复发。一/二代EGFR-TKIs治疗后，T790M是获得性耐药的主要机制，其中耐药患者中约一半以上会出现T790M突变。ARCHER1017研究中对其中15例患者的T790M突变状态进行了血浆检测，结果显示，8例患者检出T790M突变，比例高达53%。
转化医学揭秘了T790M导致EGFR-TKIs耐药的两种机制：1.）T790M突变在空间结构上阻止了与EGFR-TKIs的结合。2005年发表于新英格兰杂志的一例吉非替尼耐药患者再活检标本的基因测序结果，其DNA测序与结构模拟显示EGFR基因第790个“门卫”氨基酸由苏氨酸(T)替换为甲硫氨酸(M)，导致侧链空间结构增大，出现位阻现象，阻碍了EGFR-TKIs与EGFR的结合。
2.）EGFR与ATP亲和力的增加。厄洛替尼和吉非替尼均为可逆性EGFR-TKIs，与ATP竞争性结合EGFR激酶的ATP结合位点，T790M突变导致EGFR与ATP亲和力的增加，显著降低了EGFR-TKIs对EGFR的作用。有研究表明T790M突变使EGFR与ATP的亲和力增加了至少10倍，使其恢复到野生型EGFR水平，在这种环境下，ATP可以完全取代EGFR-TKIs与EGFR结合。
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