瑞格非尼+5-氟尿嘧啶治疗使经治结直肠癌长期疾病稳定
瑞格非尼治疗经治结直肠癌患者的预后临床因素：对临床管理的影响
本研究的目的是评估血管生成和炎症相关因素（如LDH血清水平，血小板计数，中性粒细胞和淋巴细胞计数以及NLR）在预测接受瑞格非尼治疗结直肠癌患者临床结果时的作用。
瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种新型口服多激酶抑制剂，在转移性结直肠癌中显示出抗肿瘤活性。它抑制广泛的致癌基因产物和生长因子受体，例如KIT，RET，RAF1，BRAF，BRAFV600E，VEGFR，PDGFR和FGFR。对于多线治疗后进展的结直肠癌，瑞格非尼也可阻碍肿瘤生长，在2012年获得美国FDA批准用作单药治疗。
下面报告一例对瑞格非尼联合5-氟尿嘧啶（5-FU）治疗有反应的病例。
临床病例报告
2010年，一名48岁的男性，在手术治疗乙状结肠穿孔时被诊断出直肠KRAS G12A突变腺癌。切除原发肿瘤并行结肠造口术。患者随后接受9个周期的FOLFOX辅助治疗，继之以放射治疗。2011年8月，该患者接受了选择性结肠造口关闭术，但术后病程并发腹腔脓肿、腹壁感染和小肠梗阻。这几种并发症需要腹壁广泛清创，脓肿引流，横结肠造口术等手术。
术后不久观察到患者CEA水平升高，PET/CT显示，在先前手术部位存在边界不清肿块。患者接受了5个周期的FOLFIRI和贝伐单抗治疗，显示良好的血清学反应。由于念珠菌血症以及中心静脉导管相关菌血症导致的脓毒症，住院治疗，因此在第5个周期后化疗中断。
该患者于2012年11月再次在诊所接受评估，此时CEA水平再次升高。随后他接受了另外6个周期的FOLFIRI和贝伐单抗治疗。随访PET/CT显示多个新的FDG摄取肺结节及吻合口复发肿块。患者接受3个周期的瑞格非尼单药治疗。然而，肿瘤标志物在治疗期间继续上升，重复影像学检查显示疾病进展。
2013年10月，使用瑞格非尼（每天160 mg）+5-FU联合治疗。在患者使用该疗法时，不符合参加临床试验的标准。
开始治疗后，患者的肿瘤标志物稳定，2013年12月的CT扫描显示，腹部淋巴结轻微增大但已知腹部疾病稳定。
治疗约3个月后，患者CEA水平开始缓慢增加（参见上图）。重复PET/CT扫描显示腹部一新转移灶，FDG代谢肝脏病变和肺结节。手术吻合口复发的肿瘤也延伸到膀胱内，引起单侧肾积水。由于多种原因（包括缺乏其他可行的治疗选择），患者选择继续接受该方案治疗。他对5-FU+瑞格非尼联合治疗耐受良好，并认为：尽管存在转移的证据，但该疗法可能已经抑制了肿瘤生长速度。患者最终完成了11个周期的瑞格非尼+5-FU治疗。继而出现继发于坏死性转移性病变感染相关的感染性休克，患者去世。自诊断之日起，患者的总生存期为57个月，接受5-FU+瑞格非尼治疗17个月。
在接受瑞格非尼和5-FU治疗期间，该患者经历中度治疗相关毒性。在前两个周期中，1级粘膜炎和1级高胆红素血症持续存在。在第9个治疗周期后，高胆红素血症进展到2级，瑞格非尼剂量从每天160mg减少到80mg并且5-FU减少到80％后症状稳定。
患者出现间歇性2级腹泻和血小板减少症。他还报告一次2级中性粒细胞减少症，最低中性粒细胞计数（ANC）为1110/μL。该患者在2013年12月，2014年2月，2014年4月，2014年5月，2014年9月和2015年3月因中性粒细胞减少和非中性粒细胞减少性脓毒症住院治疗，需要多次延迟联合治疗。
值得一提的是，当患者因感染而中断瑞格非尼+5-FU治疗时，他的CEA水平上升，当治疗恢复时CEA上升停止。患者未发生任何临床显著的高血压、蛋白尿等瑞格非尼和5-FU治疗不良事件。在其病程中患者有多个留置导尿管和中心静脉导管，因此不认为败血症发作与联合治疗方案有因果关系。
讨论
患者接受瑞格非尼+5-FU约17个月治疗，观察到长时间的疾病控制。该患者至少有2个月疾病稳定的证据。尽管疾病进展，但患者选择继续接受这种治疗；在接下来的11个月中，肿瘤标志物升高趋势仍然受到显著抑制。在开始接受5-FU+瑞格非尼治疗17个月后，患者由于疾病相关的并发症去世。相比之下，未经治疗结直肠癌自然病史预测二线治疗进展后中位生存期仅4~6个月。因此，即使在疾病进展后，该联合治疗方案仍可继续显著抑制肿瘤的生长速度。
基于本病例报告，随后进行了人类结直肠癌细胞系的实验室实验，并观察到瑞格非尼+5-FU对携带KRAS突变、BRAF突变、p53突变或错配修复缺陷的多种人结直肠癌细胞系有协同生长抑制作用。
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