克唑替尼治疗携带非典型LTBP1插入EML4-ALK融合非小细胞肺癌患者
服用乐伐替尼的注意事项
乐伐替尼（Lenvatinib）由日本卫材（ Eisai）公司研发，是一种多靶点受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，服用乐伐替尼的注意事项有哪些
克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）已获批用于治疗晚期间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排或ROS1重排非小细胞肺癌（NSCLC）。自2011年获批以来，克唑替尼已成为ALK重排NSCLC的个性化治疗选择。与化疗组相比，克唑替尼显著改善客观反应率。
ALK基因与EML4基因融合是非小细胞肺癌中第二常见的突变。对于EML4和ALK基因，已报告超过15种EML4-ALK融合变异体。最常见的是变异体1（v1,33％），其次是v3a/3b（29％）和v2（10％），但不同于EML4的其他断裂点和5’融合基因伴侣也见报道。这里，研究人员报道了第一例LTBP1基因非典型框内插入EML4-ALK融合突变病例。这一结果与之前的报道表明，EML4-ALK中其他基因的框内插入可能与对克唑替尼的良好反应相关。
病例报告
一名39岁女性，无相关病史，从不吸烟，出现腹痛、呼吸困难和双侧腿部水肿的进展症状入院。计算机断层扫描显示心包积液；双侧胸腔积液；右肺3厘米肿物；肺门，纵隔和腹膜后淋巴结转移；腹水。心包和胸膜液为腺癌细胞阳性，患者被诊断为IV期肺腺癌。
进行肺部肿块活组织检查。EGFR和KRAS基因的分子分析显示没有相关突变。用IHC VENTANA进行免疫染色鉴定出ALK过表达，使用Vysis LSI ALK荧光原位杂交证明了ALK重排。用nCounter分析样本显示，3’/5’不平衡，表明ALK重排，但未能给出EML4-ALK v1，v2，v3或v5;TFG-ALK_T5：A20;或KIF5B-ALK_K17：A20融合的阳性信号。
最后，在用EML4-ALK v1特异性引物进行逆转录酶-聚合酶链反应分析（RT-PCR）后，出现分子量高于预期的条带（239bp）。没有其他明显结果。将239bp的条带提交Sanger测序，显示非典型EML4-ALK融合基因，其在v1经典连接处有129bp插入。插入的115bp区段对应于LTBP1的内含子区域，LTBP1是位于2号染色体短臂中的基因，位于ALK和EML4基因之间。这种新变异体（称为v1insLTBP1）的in silico分析显示出43个氨基酸的框内插入。
患者开始服用克唑替尼，耐受性良好。一个月后进行的计算机断层扫描显示，原发病灶体积减少，肝门和腹膜淋巴结病变消失，纵隔淋巴结减少。14个月后，患者继续表现出部分反应。
讨论
大多数实验室通过两种美国食品和药物管理局批准的技术——荧光原位杂交和免疫组织化学来确定ALK重排，并且由于成本效益考虑而不测试特定变异体。因此，很难估计新变异体（如本文所述的v1insLTBP1）的实际发生率。最近在回顾性队列阳性病例中报道，使用nCounter方法，6/32（18.8％）例ALK重排不是EML4-ALK v1，v2，v3或v5;TFG-ALK_T5：A20 KIF5B-ALK_K17：A20;或KIF5B-ALK_K24：A20。无法通过nCounter或RT-PCR鉴定这些病例的确切变异。
此外，作为常规临床实践的一部分，研究人员通过RT-PCR技术前瞻性地检测晚期非小细胞肺癌患者的ALK易位，该技术可识别v1，v2和v3。共发现38例阳性病例，包括出现新变异体的患者，表明v1insLTBP1的发生率可能高达2.7％（1/38）。
不同ALK融合基因伴侣和变异体的临床相关性知之甚少，并且已报道的结果不一致。一项包括55名ALK阳性患者的回顾性研究发现，v1与克唑替尼的无进展生存期（PFS）相关，而第二项研究报告携带v3a/b患者的PFS较短。
关于罕见变异，最近描述的E6：A18本身为克唑替尼难治性的，而在v3中ATRNL1基因138bp框内插入的一名患者服用克唑替尼可获益。在v1insLTBP1患者中观察到的部分反应表明，框内非典型插入不影响EML4-ALK融合蛋白对克唑替尼的敏感性。
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克唑替尼治疗肺癌的临床数据
研究结果显示，克唑替尼显著延长患者的无进展生存期。
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