瑞格非尼持续缓解没有KDR突变的转移性结直肠癌
克唑替尼治疗携带非典型LTBP1插入EML4-ALK融合非小细胞肺癌患者
研究人员报道了第一例LTBP1基因非典型框内插入EML4-ALK融合突变的肿瘤。这一结果与之前的报道表明，EML4-ALK中其他基因的框内插入可能与对克唑替尼的良好反应相关。
瑞戈非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）目前是结肠直肠癌（CRC）的标准挽救疗法。瑞格非尼是一种新型口服多激酶抑制剂，已被欧洲药品管理局（EMA）和美国食品和药品管理局（FDA）批准，用于治疗化疗难治性转移性结直肠癌（CRC）患者。两项III期临床试验报告，与安慰剂相比，瑞格非尼显著改善无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
激酶插入结构域受体（KDR）是编码VEGFR-2的基因。由于瑞格非尼靶向VEGFR-2，因此假设KDR突变是可代表瑞格非尼活性的预测标志物。Loaiza-Bonilla等报道，一名携带KRAS和KDR突变的老年女性病例，使用低剂量的瑞格非尼（40 mg/天，用药21天，停药7天），临床反应（CR）持久。这里报告一例接受过多种治疗的患者，该患者在瑞格非尼治疗开始后3个月内肿瘤反应持久。
病例报告
该患者无KRAS突变，年龄67岁，结肠癌，肝转移，胰周复发。患者体力状态（PS）优（东部肿瘤合作组[ECOG]评分=0）。从2012年4月起，他接受了4种疗法：西妥昔单抗加伊立替康治疗作为一线治疗，贝伐单抗加奥沙利铂和5-氟尿嘧啶作为二线治疗，在临床试验中采用抗EGFR再冲击治疗药物（如帕尼单抗）作为三线治疗，最后再次以含奥沙利铂疗法作为四线治疗。
2015年8月，他开始使用瑞格非尼（160 mg/天）作为五线治疗。血小板计数正常。肝酶以及LDH水平小幅增加。患者耐受良好，没有出现高血压和心血管事件，只有中度皮肤毒性（手足综合征1级）。对实验室检查的连续监测未显示淀粉酶和脂肪酶水平的增加，也未显示肝酶或电解质水平的增加。
治疗3个月后，患者出现了完全反应CR，肿瘤和肝转移的局部复发持续下降。同时还观察到癌胚抗原水平突然降低。
在开始使用瑞格非尼治疗一年后，患者由于脑转移而出现头痛，头晕和言语不清。不久之后，患者在2016年9月去世。使用Loaiza-Bonilla等描述的相同方法检测，未发现患者中KDR突变。
讨论
本文报道的病例表明，瑞格非尼可以导致持久的CR，即使在化疗难治性转移性CRC，以及在没有KDR突变的情况下，PFS和OS生存获益也一致。因此，研究结果不支持鉴定该突变以预测瑞格非尼的疗效。
在CORRECT和CONCUR试验中，这类患者获得CR的可能性非常低，为1％至4％。即使瑞格非尼的疾病控制率在41％和51％之间，但疾病控制并不持久。此外，瑞格非尼的成本较高，有时毒性较难以控制。因此，能否找出可能真正因这种药物受益的患者？
考虑到瑞格非尼靶向调节新血管生成的机制，并且由于高乳酸脱氢酶（LDH）血清水平与VEGF的肿瘤过度表达相关，因此假设LDH水平可能与肿瘤血管生成和预后较差相关。此外，众所周知，中性粒细胞，淋巴细胞和血小板计数在预测CRC患者的临床结果方面具有预后作用。
Del Prete等在接受瑞格非尼治疗的208例患者中分析了血管生成和炎症相关因素对生存的影响。在多变量分析中，高血小板计数和高中性粒细胞/淋巴细胞比率与较差的OS显著相关，而高LDH血清水平的临床结果趋向于更差。尽管该分析是回顾性的，但数据表明，简单使用实验室检查（而非生物分子分析）可以轻松识别使用瑞格非尼可能有潜在优势的患者。本文的案例证实了这一假设。
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