卡博替尼治疗胶质母细胞瘤II期研究：抗血管生成药物经治患者亚组分析
卡博替尼治疗胶质母细胞瘤：抗血管生成药物初治患者亚组分析
研究没有达到预定统计目标，但证据显示出了卡博替尼在抗血管生成治疗初治复发性GBM患者中的临床活性。在评估的两种起始剂量下，常以剂量减少来管理AE。
胶质母细胞瘤是一种致命疾病，占脑和中枢神经系统恶性肿瘤的45.6％；在成年人中更常见，尤其是男性；75-84岁间的患病率最高。患者接受目前的一线疗法后，疾病复发率很高，1年生存率约33%，而5年生存率<5％。目前复发性胶质母细胞瘤的治疗选择有限，可能包括手术、二次放疗、化疗和贝伐单抗等。
卡博替尼（Cabozantinib，Cometriq，Cabozanib，Cabometyx，XL184）是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，对MET和VEGF受体2以及肿瘤病理生物学相关其他激酶（AXL，KIT，RET，TIE2和FLT3）有强效活性。临床前研究显示，卡博替尼治疗可对乳腺癌、肺癌和神经胶质瘤模型中的肿瘤生长产生剂量依赖性抑制。在人类胶质母细胞瘤的小鼠异种移植模型中，与安慰剂对照相比，卡博替尼治疗显著增加中位总生存期OS（分别为32天和20天;P<0.0001）。
在222名进展性或复发性胶质母细胞瘤患者中进行一项II期试验，研究了两种剂量（140 mg/天和100 mg/天）卡博替尼的有效性和安全性。
由于疾病的分子变化可能产生抗血管生成治疗耐药，基于先前的抗血管生成疗法对患者进行了单独的亚组分析。在这里，研究人员报告了该患者亚组（70名）的结果，亚组中的这些患者在进入研究之前接受过抗血管生成治疗。
患者特征
在2008年6月至2012年6月期间，222名患者入组，70名（32％）接受过≥1种抗血管生成治疗。所有后续数据均为该亚组结果。基线时，140mg/天剂量组（n=12）和100mg/天剂量组（n=58）之间，人口统计学和临床特征相似。
研究人群中男性患者（61.4％）较多，中位年龄为52.5岁（范围23-71岁）。总体而言，既往胶质母细胞瘤抗癌疗法的平均数量为1.8±0.64，57名患者（81.4％）接受过贝伐单抗治疗。在140mg/天组中，中位治疗持续时间为5.7周（范围，2.0-186.3），在100mg/天组中为7.6周（范围，1.4-47.9）。
疗效
据IRF评估，所有患者（n=70）在基线时有可测量病灶并且纳入反应评估。客观反应率ORR结果不符合预设统计目标。在3名（4.3％）患者中观察到客观反应，33名（47.1％）患者病情稳定，18名（25.7％）患者的最佳反应为疾病进展。16名患者（23％）无法评估肿瘤反应。
在3名客观反应患者中，反应持续时间分别为1.2、4.2和12.3个月。其中，1名接受过贝伐单抗治疗，2名接受过其他抗血管生成治疗。基线后肿瘤评估≥1次的患者（n=62）中，41名（66％）患者的肿瘤体积减少（参见下图）。扫描中位随访时间：140 mg/天组为1.5个月（范围为0.03-42.6），100 mg/天组为1.8个月（范围为0.03-11.0）。
总体中位无进展生存期PFS为2.3个月，140mg/天组为3.3个月，100mg/天组为2.3个月。
总体中位OS为4.6个月，140 mg/天组为4.1个月（95％CI，1.4-16.7个月），100 mg/天组为4.6个月（95％CI，2.9-5.6个月）。
基线时，33名患者（47.1％）报告接受全身类固醇治疗。基线时报告糖皮质激素的患者中，糖皮质激素使用需求随时间推移呈下降趋势。
安全性
最常见的治疗期间不良事件（AE）包括：疲劳（74.3％），腹泻（47.1％），丙氨酸氨基转移酶增加（37.1％），头痛（35.7％），高血压（35.7％），恶心（35.7％），便秘（34.3％），天冬氨酸氨基转移酶增加（30.0％），发音困难（28.6％），乳酸脱氢酶增加（27.1％），蛋白尿（27.1％），记忆障碍（25.7％）。
总共34名患者（48.6％）经历了导致剂量减少的AE，中位至首次剂量减少时间为40.5天（范围，13-173天）。在140mg/天组中有5名患者（41.7％）剂量减少，在100mg/天组中有29名患者（50.0％）剂量减少。29名患者（41.4％）由于AE引起剂量中断。在140mg/天组中，中位平均剂量为123mg/天（范围，78.3-140mg/天），在100mg/天组中为92.6mg/天（范围，48.1-100mg/天）。总体而言，12名患者（17.1％）因AE而停止治疗：140 mg/天组有5名（41.7％），100 mg/天组有7名（12.1％）。
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