最近，医学博士Rafael Fonseca分享了他在治疗多发性骨髓瘤患者时所做的治疗考虑和决定.
Fonseca，医学教授，Mayo Clinic内科学系主任，解释了他将如何在一个有针对性的基于案例的同侪观点演讲中，根据案例情景治疗这些患者.
Rafael Fonseca，医学博士
Rafael Fonseca，医学博士
Rafael Fonseca，医学博士，最近分享了他在治疗多发性骨髓瘤患者时所做的治疗考虑和决定。Fonseca，医学教授，梅奥诊所内科主任，解释了他将如何治疗这些患者，在一个目标肿瘤学的基于病例的同行观点的演讲中，基于病例场景。
病例1
2013年12月
一名77岁的非裔美国人24个月前被诊断为III期多发性骨髓瘤根据他的虚弱程度，他没有资格接受移植。他的细胞遗传学显示为超二倍体疾病。
他接受了利奈度胺（Revlimid）治疗，每日15毫克，低剂量地塞米松。经过9个周期的治疗后，M-峰稳定在0.6 g/dL；治疗继续进行。
2015年12月
他的实验室结果显示：血红蛋白水平，11.4 g/dL；肌酸清除率，1.0 mg/dL。此外，他的M蛋白从0.6g/dL上升到1.2g/dL，达到1.5g/dL。他报告说感觉很累，但功能仍然很好。
肿瘤靶向治疗：你对这个病人的总体印象如何
”
我们的第一个病例是一个典型的情况，您有一个人最近被诊断出患有骨髓瘤。我们试图（在这些类型的病人中）做的一部分工作，是解决研究有关临床图像[和]疾病生物学的具体细节的重要性。在这种情况下，我们有一位患者患有超二倍体疾病，这在老年患者中更为常见。这是一个重要的因素，因为我们现在知道高危骨髓瘤倾向于对年轻患者有轻微的偏好。
你是继续给患者服用利奈度胺还是改用其他疗法
”
在这种情况下，患者开始服用利奈度胺和低剂量地塞米松。在大多数情况下，病人表现良好，直到几年后病人开始复发。临床医生有很多问题，我们认为：如果我们让一个病人进行低剂量维持治疗，就像这个病人的情况一样，增加剂量的价值是什么？或者我们应该改用另一种疗法？其中一部分是没有答案的。
我们有传闻说，一些人会对高剂量的相同药物产生反应。而且也有很大的潜力，但可能更普遍的是，增长不会起到作用。在这一点上，你必须考虑不同的代理人。这在一个治疗后勤价值很高的人口中很重要。理想的，我们会有这样的情况，你可以实际得到生物标记物，让我们可以预测某样东西是否会起作用。
当地医生将他的列那利多胺增加到每天25毫克。
2016年5月
患者在2个月前住院治疗肺炎并抱怨背痛、疲劳和虚弱。他的实验结果显示：M蛋白，2.1g/dL；血清β-2微球蛋白，6.2mg/L；白蛋白，2.1g/dL；肌酐清除率，32ml/M in。
他的骨骼测量显示L4/L5椎骨有新的压缩性骨折。骨髓活检显示30%的异常浆细胞受累，CD138+免疫组化染色证实。他的心电图表现状态为2。
出现症状性疾病进展时，该患者有哪些选择
”
我们将遍历这些假设场景，其中患者的药物用量增加。然而，仍有进行性疾病，显然病人需要改变治疗方法。真正有趣的是我们是否会为那些患病风险更高、年龄更大的人选择治疗。因此，我们希望关注像这样的患者所拥有的所有替代方案。
可以说，大多数医生都会考虑组合策略。关于组合的选择之一是硼替佐米（Velcade）或卡非洛佐米（Kyprolis）形式的蛋白酶体抑制剂，这两种药物都可以有效地用于老年人。我们也可以考虑对这个病人使用达拉图单抗（达扎勒克斯）的组合，假设我们已经到了一个阶段，现在疾病已经发展到需要更强烈治疗的程度。
在这个特殊的情况下，因为病人已经在使用免疫调节药物（IMiD），所以病人继续接受我们称之为卡斯特样疗法的治疗。所以，这是达鲁单抗、硼替佐米和地塞米松的联合用药。然而，其他选择也可能是daratumumab和另一个IMiD，如Pomalidimide（Pomalyst），或者，同样，与carfilzomib的组合。所以，有很多问题，我认为医生现在面临的挑战之一是：你如何定位各种药物的组合和顺序？很高兴能得到所有的答案，但我认为我们的互动案例突出了病人的多重选择。
对于这个病人，我会做两件事中的一件。这个人可以用达拉图单抗联合治疗，但我会用波玛利多。或者卡非洛佐米布和波马立多明的联合用药是合适的。我将确保我们对地塞米松以及任何化疗药物进行适当的剂量调整，以确保我们将为70多岁的患者使用的治疗剂量与患者可接受的毒性和耐受性相一致。
患者接受了达鲁单抗治疗，每周皮下注射硼替佐米和地塞米松。
该患者需要哪些支持性护理措施
”
至于对该患者的支持性护理，有几件事需要更详细地了解。我已经讨论过药物的毒性和适当的剂量。这是一个需要生长因子支持的病人。对于骨髓瘤，我们应该小心处理。这个病人很可能会有与化疗药物相关的明显的生物抑制。
IMiDs，特别是随着年龄的增长或联合使用，例如，可能会导致大量的中性粒细胞减少，在这种情况下，我们实际使用较低剂量的来那度胺来开始这种联合使用。对于这个年龄的病人来说，这通常是2毫克，甚至每隔一天2毫克。这个病人发生了再压缩骨折，所以使用骨保护剂是合适的。在这种情况下，患者的肌酐清除率为32ml/min，因此使用单克隆抗体denosumab（Xgeva）也是一种合适的选择。此外，我们不能忘记，对于选择性骨髓瘤患者，使用眩晕增强手术，如椎体成形术或后凸成形术。
病例2
2011年7月
一名61岁的白人女性被诊断为II期多发性骨髓瘤。她的基因检测显示14；16易位。
当时，她接受了利奈度胺、硼替佐米和地塞米松（RVD）诱导治疗，然后进行自体干细胞移植。她通过RVD和移植获得了完全缓解，并接受了利奈度胺维持治疗。
您对这个病例的一般印象如何
这是一个年轻的病例，她60出头，刚刚被诊断为高危多发性骨髓瘤。高风险rem的这种情况在维护设置中打开ixazomib（Ninlaro）和lenalidomide。我们有最佳的诱导方案，移植，然后维护，包括蛋白酶体抑制剂。因此，从医生的角度来看，这些是治疗的主要考虑因素。
你如何衡量进展和推荐的持续时间
”
这就是决定MRD的考虑因素。我认为对于这个病人群体来说，实现MRD阴性尤为重要。事实上，我有一个个人的病例，他有一个缺失17p的移位，他接受了干细胞移植治疗，并开始了RVD联合治疗的维持治疗，后来又改用了ixazomib、来那度胺和地塞米松。两年后，我们做了骨髓检查，MRD阴性。三年后，我们做了另一个，MRD阴性，使用NGS的敏感度为10-6。这个问题是由病人和家属提出的：从现在起我们该怎么办？经过广泛的讨论，我们决定在那个时候停止维持治疗。这就是我们如何达到深入控制高风险疾病的目的的好处，希望患者能在长期内继续做得更好。
这些数据的潜在影响是什么
”
人们有多种方法来测量MRD的负性。[一种方法是通过]NGS的过程。然而，流式细胞术也被认为是一种可以用来测量MRD的方法。最近，他们提出，他们可以把它的敏感性水平与NGS相似。
这个病例的结构需要放在对骨髓瘤预后的更广阔的视野中。我们在去年一月的《白血病杂志》上发表了这项研究，该杂志研究了骨髓瘤患者随时间的生存情况。1我展示这项研究的原因，首先是因为这是一项非常强大的研究，有近10000名患者。我们使用真实世界的数据，因此我们使用基于诊断时间的onICD9（国际疾病分类，第九版）和CD10代码并相互参照。随着时间的推移，我们根据患者的诊断年份对他们进行隔离。最近的诊断与更长的生存期相关。我们将其与顶部曲线的患者进行对比。我们的病人和大多数病人在同一个数据库中。其次，你看到曲线向下有一个更尖锐的斜率，我们认为它代表了有高风险疾病的病人。
我已经提到MRD和它在测量残余疾病中的重要性。最近对一个西班牙小组的研究表明，MRD阴性可能是目标，也可能是唯一的目标。2他们所做的是将反应水平不同的患者进行分类，并专门观察那些反应完全的患者。他们决定打破对完全反应MRD阳性者和完全反应MRD阴性者的完全反应。他们发现，如果你有一个完整的反应，并且MRD是阳性的，你的结果与任何其他反应水平相似，包括部分反应或完全反应。另一方面，如果你有一个完整的反应和磁共振阴性，那么结果是远远优于。这告诉我们，对骨髓瘤反应进行分类的所有努力最终都只是一项学术活动。在一天结束的时候，得到非常深的反应才是最重要的。
这些结果是否足够强大，足以替代移植合格患者的移植
”
我引用了最近的一项研究，这是2009年法国的一项研究，研究的是RVD合并移植，然后是更多的RVD与单独的RVD。3这是一项试验，目的是检验在骨髓瘤患者的治疗中是否可以省略移植。斯波伊勒尔警觉，现在还不行。我认为我们仍然看到移植带来的好处。但这部分与移植的反应率有关。今天，具体地说，这与MRD阴性状态有关，在接受移植的患者中，MRD阴性状态更高。
硬币的另一面是，如果患者能够获得MRD阴性，无论是否进行移植，那么结果似乎是相似的。下一个合乎逻辑的问题是：如果你在做移植前测量MRD的阴性度，有什么好处吗？当然，这需要分别进行测试。在那之前，我有一个病人（他）带着这个非常特殊的图表来找我，这个图表比较了RVD和移植臂，告诉我他们不想进行移植，相反，他们希望在骨髓中进行MRD检测。我们决定进行骨髓MRD阴性检测。这是一个接受过RVD治疗的病人，就像法国的研究一样。低看，MRD呈阳性，但百万分之一的细胞中只有一个。当然，病人已经决定他对移植不感兴趣了。所以，我们决定不继续进行，继续进行RVD。幸运的是，他做得很好。这是我们在这一领域看到的复杂程度。
2016年8月
在常规随访中，患者报告有轻度疲劳，但继续全职工作；她有1级神经病变。她的实验结果显示：M蛋白：1.4g/dL；轻链水平继续升高；血红蛋白，10.3g/dL；肌酐清除率，1.3mg/dL。
你如何定义骨髓瘤的进展我认为治疗的目标可以从两个方面看。当你第一次复发时，你要尽可能地积极对抗疾病。你想设定你的策略，这样你就可以把骨髓瘤的负担降到尽可能低的水平。
，但是当病人开始进展时会发生什么呢？当患者面临首次复发时，需要非常认真地对待这种进展。但还有一件事还没有完全确定：我们什么时候才真正扣动扳机重新开始治疗？我认为极端是显而易见的。如果有人有一个缓慢的临床复发，治疗是指，没有人会质疑。当它不那么明确的时候就是所谓的生化复发。我们只考虑生物化学复发时，有遗传学，表明克隆进展。
我最近在我的社交媒体帐户上解决了这种情况。我问骨髓瘤医生：你什么时候开始治疗？当蛋白质重新出现时，这可能是自由光链的最小上升，或者只有当它重新出现并且有向上的变化时，你才会这样做？我认为大多数人都希望看到蛋白质水平有所提高，因为我们都认识到，我们的诊所中有病人（他们）可以有非常少量的残留蛋白质，但他们不一定立即进展。虽然也有一些人（他们）会为第一次复发提出论点，特别是对那些在一线治疗中表现良好并有长期疾病控制的患者来说，（他们）可能会再次努力。所以，在我们如何处理这个问题上，有一个悬而未决的哲学分歧。我认为大多数人都在关注自由光链或M峰的血清浓度的升高，而这一点的遗传学（对于决定何时）开始下一轮治疗是很重要的，
对于一个基本上没有症状，表现良好，但是利奈度胺是否出现生化复发？
骨髓瘤社区目前面临的一个关键问题是：对于在利奈度胺维持方面取得进展的患者，您有什么建议？很明显，维护工作
