Xgeva(狄迪诺塞麦denosumab)注射液详细使用手册
【汉语药品名】地诺单抗注射液 （AMG162）
【产品名称】地诺塞麦 狄诺塞麦
【英语药品名】Xgeva(denosumab)
准许日期：2010年11月18日；企业：Amgen Inc.
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/125320s007lbl.pdf
药方材料的关键。
这种关键不包括安全性和合理应用XGEVA需要的材料。见下文对XGEVA客户程序详细药方材料。
英国最开始准许：2010
适应证和主要用途
Xgeva是一种RANK配位(RANKL)缓聚剂适用：
（1）在有实体瘤骨转移的情况患者中人体骨骼有关事情的预防(1.1)
应用的关键限定：Xgeva不适感用以在窦汇区骨髓瘤患者中为预防人体骨骼有关事情(1.2)
剂量和给药方式
（1）在手臂，上大腿根部，或腹腔皮内注射给与120Mg每4周1次(2.1)
（2）当必须 医治或预防低钙血症给与钙和维他命D (2.1)
制剂和规格型号
（1）120 mg/1.7 mL(70mg/mL)一次应用瓶子(3)
禁忌症
（1）无(4)
警示和常见问题
（1）接纳Xgeva患者中很有可能产生低钙血症，比较严重低钙血症。逐渐Xgeva前改正低钙血症。监控钙水准和用钙和维他命D适度填补全部患者(5.1)
（2）接纳Xgeva患者中很有可能产生颚骨萎缩。逐渐Xgeva前开展口腔保健。监控病症。用Xgeva医治期内防止损害性牙科手术(5.2)
副作用
（1）接纳Xgeva患者中最普遍副作用(每例-患者发病率大于或等于25%)是疲惫/孱弱， 低聚磷酸盐尿症，和恶心想吐(6.1)
为汇报猜疑的副作用，联络Amgen Inc.公司座机电话1-800-77-AMGEN(1-800-772-6436)或FDA电話1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
特殊家庭中应用
（1）怀孕：依据动物资料，很有可能造成胎宝宝危害。可供运用怀孕监督方案 (8.1)
（2）喂奶妈妈：甲状腺生长发育和喂奶很有可能损伤。停止药品或喂奶(8.3)
（3）少年儿童患者：不确定安慰性和实效性(8.4)
（4）肾损伤：患者with肌酐清除率小于30 mL/min或接纳分析是低钙血症风险性。适度填补钙和维他命D (8.6)
详细药方材料
1 适应证和主要用途
1.1 骨转移的情况来源于实体瘤
Xgeva是适用在有骨转移的情况来源于实体瘤患者中预防骨有关事情。
1.2 应用的关键限定
Xgeva是不适感用以在有窦汇区骨髓瘤患者中预防骨有关事情[见临床研究(14)]。
2 剂量和给药方式
2.1 强烈推荐剂量
The 强烈推荐剂量of Xgeva is 120 mg administered as a皮内注射 every 4 weeks（每四周一次）在手臂，上大腿根部，或abdomen（腹腔）。
Administer 钙和维他命D当必须 医治或预防低钙血症[见警示和常见问题(5.1)]。
2.2 制取和给药
给药前人眼观察Xgeva有没有颗粒物化学物质和掉色，Xgeva是一种澄澈，没有颜色至浅黄色水溶液很有可能含痕量元素乳白色至全透明蛋白颗粒物，如水溶液掉色或云雾缭绕状或如水溶液含很多颗粒物或外界颗粒物化学物质时不必应用。
给药前，Xgeva很有可能从电冰箱取下与在初始器皿内送到室内温度置放(直到25°C/77°F)。这一般必须 15至三十分钟。不能用一切其他方式升温Xgeva[见怎样供货/存储和处理(16)]。
用一 27-号针吸脂和i注入瓶子所有内容物。不必再度进到瓶子，一次应用或进到后丢弃瓶子。
3 制剂和规格型号
120 mg/1.7 mL (70 mg/mL)一次应用瓶子。
4 禁忌症
无。
5 警示和常见问题
5.1 低钙血症
Xgeva可造成比较严重低钙血症。Xgeva医治前改正已存有的低钙血症。必需时监控钙水准和给钙，镁，和维他命D.当Xgeva与也可降低钙水准其他药品给药时监控水准更频。提议患者对低钙血症病症寻医[见副作用(6.1)和患者资询材料(17)]。
依据临床研究用较低剂量的狄诺塞麦，有肌酐清除率小于30mL/min或接纳分析患者是与一切正常肾脏功能患者较为处于比较严重低钙血症较高危。在一项55例患者实验中，无癌病和有不一样水平肾损伤，接纳单剂量60mg狄诺塞麦，8/17例患者有肌酐清除率小于30 mL/min或接纳分析历经改正的血清蛋白钙水准小于8.0Mg/dL与之较为一切正常肾脏功能患者0/12例。在有肌酐清除率小于30 mL/min或接纳分析患者中并未点评在强烈推荐给药计划方案120Mg每4周1次时低钙血症的风险性。
5.2 颚骨萎缩(ONJ)
接纳Xgeva患者中很有可能产生颚骨萎缩(ONJ)，主要表现为颚骨痛，骨髓炎，骨炎，骨腐蚀，牙或牙齿感柒，牙疼，龈溃烂产生，或牙龈腐蚀。不断痛或牙科手术时口或颚骨痊愈迟缓很有可能也是ONJ的主要表现。在临床研究中，2.2%的接纳Xgeva患者产生ONJ,这种患者中，79%有拔牙齿史，口腔健康差，或应用口腔器械[见副作用(6.1)]。
Xgeva逐渐前和Xgeva医治期内按时开展口腔保健和适度预防性适度的预防口腔科。提示患者留意相关口腔健康习惯性。用Xgeva医治期内防止损害性牙科手术。
用Xgeva时被猜疑有或产生ONJ患者应接纳口腔科和口腔修复科医师护理。在这种患者中普遍牙科手术医治ONJ很有可能加剧病况。
6 副作用
下列与在使用说明任何地方探讨下列副作用：
（1）低钙血症[见警示和常见问题(5.1)]
（2）颚骨萎缩[见警示和常见问题(5.2)]
最普遍副作用接纳Xgeva患者中(每例-患者发病率大于或等于25%)是疲惫/孱弱，低聚磷酸盐尿症，和恶心想吐(见表1)。
接纳Xgeva患者中最普遍比较严重副作用是呼吸不畅。
造成终止 Xgeva最普遍副作用是股骨坏死和低钙血症。
6.1 临床研究工作经验
由于临床实验是在普遍不一样标准下开展，在临床实验中观查到某一药品副作用率不可以与另一药品临床实验中发病率立即较为并且很有可能不可以预测分析在临床护理中更开阔患者群的发病率。
在三项随机化，双盲实验，双仿真模拟实验中点评Xgeva的安全系数[见临床研究(14)]在其中一共2841例有来源于前列腺肿瘤，乳癌，或其他实体瘤骨转移的情况，或来源于窦汇区骨髓瘤溶骨变病患者接纳最少一剂Xgeva.在实验1，2，和3中，患者被随机化至接纳或120Mg Xgeva每4周1次皮内注射或2mg(对肾脏功能调节剂量)的唑来膦酸每4周1次根据静脉血管(IV)滴注。列入规范包含血清蛋白钙(改正的)从8至11.5 mg/dL(2至2.8mmol/L)和肌酐清除率30mL/min或高些。清除曾接纳IV双磷酸盐类[bisphosphonates]患者，以往ONJ或颚骨骨髓炎史患者，一种活跃性牙或颚骨必须 口腔内部手术治疗状况，未-痊愈牙/口腔内部手术治疗，或一切方案的有创牙科手术。在本科学研究期内，每4周检测血清蛋白有机化学包含钙和磷。提议填补钙和维他命D但不用。
Xgeva曝露的中位时间是12个月(范畴：0.1 �C 41)和开展-科学研究中位时间是13个月(范畴：0.1 �C41)。接纳Xgeva患者中46%是女士。85%是白种人，5%意大利/南美洲裔，6% 亚籍，和3%黑种人。负相关年纪是63岁(范畴：18�C 93)。75%患者与Xgeva与此同时接纳放化疗。
比较严重矿物/电解质溶液出现异常
（1）用Xgeva医治患者比较严重低钙血症(改正的血清蛋白钙小于7 mg/dL或小于1.75mmol/L)产生3.1%和用唑来膦酸医治患者1.3%。历经比较严重低钙血症患者当中，33%历经2或大量比较严重低钙血症发病和16%历经3或更数次发病[见警示和常见问题(5.1)和特殊家庭中应用(8.6)]。
（2）用Xgeva医治患者产生比较严重低聚磷酸盐尿症(血清蛋白磷小于2 mg/dL或小于0.6毫米ol/L)15.4%和用唑来膦酸医治患者为7.4%。
颚骨萎缩
在实验1，2，和3关键医治其中，在Xgeva组患者中确诊ONJ为1.8%与在唑来膦酸组里1.3%患者[见警示和常见问题(5.2)]。在每一项实验中被包含约4个月拓宽医治期，当事情产生时在接纳Xgeva患者中确诊ONJ的发病率为2.2%。至ONJ中位时间为14个月(范畴：4�C 25)。
6.2 抗原性
好似全部医治性蛋白质，存有抗原性的潜力。用一种电化学发光中继免疫力剖析，小于1%(7/2758例)用狄诺塞麦医治骨转移的情况患者用30-180Mg每4周或每12周直到三年对融合抗原检测阳性。当用根据体细胞电化学发光身体之外分子生物学剖析评定检测阳性患者均无中和抗体。伴融合抗原的产生沒有药动学图型，毒副作用图型，或临床医学反映更改的直接证据。
抗原产生的发病率是高宽比取决于剖析的敏感度和非特异。除此之外，某类剖析观查到的抗体发病率(包含中和抗体)很有可能受几类因素危害包含剖析方法学，试品解决，取样時间，与此同时服药，和患得病症。由于这种原因，较为对狄诺塞麦抗原的发病率与其他商品抗原的发病率可能是欺诈。
7 药品相互影响
不曾用Xgeva开展宣布的药品-药品相互影响实验。
在临床研究在有乳腺癌骨转移的情况患者中，Xgeva与规范防癌医治联用给药。在有和无以往静脉血管双磷酸盐类医治患者中，1和3个月时血清蛋白狄诺塞麦浓度值，与在3个月时骨升级标识物uNTx/Cr(肌酐改正的尿N-尾端端肽)的降低类似。
沒有直接证据说明各种各样防癌医治危害狄诺塞麦全身上下曝露和药力动力学模型效用，与此同时放化疗和/或激素治疗不危害在1和3个月时血清蛋白狄诺塞麦浓度值。接纳与此同时放化疗和/或激素治疗患者间uNTx/Cr从基准线至3个月负相关降低类似[见临床药理学(12.2)]。
8 特殊家庭中应用
8.1 妊娠：类型C
在怀孕女性中沒有适度和对比优良的Xgeva实验。怀孕期内仅有潜在性经济效益公平地胜过对胎宝宝潜在性风险性才应应用Xgeva.激励Xgeva医治期内变成怀孕女性列入Amgen企业的怀孕监督方案。为列入患者或其医师应电話1-800-77-AMGEN(1-800-772-6436)。
在一项胚胎发育过程科学研究中，食蟹猴在人体器官发展期接纳皮下组织狄诺塞麦每星期使用量依据休重(mg/kg)直到比邀请人用使用量120Mg每4周1次较高六.5-倍。未观查到孕妈毒副作用或胎宝宝伤害的直接证据。可是，此项科学研究只评定在头三个月期内胎宝宝毒副作用，而未查验胎宝宝淋巴结节。在小动物中不曾评定潜在性欠佳生长发育效用来源于第二和第三个三个月期内曝露的結果[见非临床医学毒理(13.2)]。
在遗传工程化小鼠在其中RANK配位(RANKL)遗传基因被除掉(一只“敲减小鼠”)，缺乏RANKL造成胎宝宝淋巴结节发育不良和造成出世后长牙和骨生长发育的损伤，怀孕敲减RANKL小鼠也表明孕妈甲状腺完善转变 ，造成产后哺乳损伤[见特殊家庭中应用(8.3)]。
8.3 喂奶妈妈
不清楚Xgeva是否被代谢至人乳。由于很多药品被代谢在人乳中合由于在喂奶宝宝中来源于Xgeva潜在性的比较严重副作用，应作出管理决策是不是停止喂奶或停止药品，考虑到药品对妈妈的必要性。
依据小动物科学研究在怀孕小鼠中欠缺RANK/RANKL转录因子曾表明孕妈甲状腺完善更改，造成生完孩子的喂奶损伤，怀孕期内孕妈曝露与Xgeva甲状腺生长发育很有可能损伤和喂奶[见非临床医学毒理(13.2)]。
8.4 少年儿童应用
并未明确在少年儿童患者中Xgeva的安全系数和实效性。用Xgeva医治很有可能危害有对外开放生长板少年儿童的骨生长发育和很有可能抑止恒齿出芽延迟时间。
在新生儿大白鼠中，RANKL与骨维护素[osteoprotegerin]融合至Fc的搭建(OPG-Fc)的抑制效果，在使用量小于或等于10mg/kg是随着骨生长发育和换乳牙的抑制效果，青春发育期猴给与狄诺塞麦高过邀请人用使用量120Mg皮下组织镁4周1次(依据休重mg/kg)(10和50mg/kg dose)的5和25倍有出现异常生长板[见非临床医学毒理(13.2)]。
8.5 老人应用
在实验1，2，和3中，接纳Xgeva1260例(44%)患者是65岁或之上。这种患者和较年青患者间未观查到安全系数和功效的整体区别。
8.6 肾损伤
在55例无癌病和有不一样水平肾脏功能who 接纳单使用量60 mg狄诺塞麦患者的一项实验中，有肌酐清除率小于30mL/min或接纳分析患者中，用狄诺塞麦与一切正常肾脏功能患者较为是处在比较严重低血钾更高危。并未在有肌酐清除率小于30mL/min或接纳分析患者中点评在强烈推荐给药计划方案120Mg每4周1次时低血钾的风险性[见警示和常见问题(5.1)，副作用(6.1)，和临床药理学(12.3)]。
10 药品过多
没有用Xgeva药品过多的工作经验。
11 一般叙述
Xgeva(狄诺塞麦)是一种和人RANKL融合的人IgG2替尼。狄诺塞麦的相对分子质量147kDa与在遗传工程化哺乳类动物(我国小仓鼠)体细胞中生产制造。
Xgeva是一种无菌检测，无添加剂，澄澈，没有颜色至浅黄色水溶液。
每只一次应用Xgeva瓶子含120 mg狄诺塞麦，4.6%山梨糖醇， 18 mM醋酸盐，注射用水(USP)，和氢氧化钠溶液至pH5.2.
12 临床药理学
12.1 作用机制
Xgeva与RANKL融合，一种对成骨细胞产生，作用，和存活关键的穿膜或可溶蛋白质，成骨细胞承担骨的再消化吸收。Xgeva防止RANKL活性在成骨细胞以及前细胞的表层的蛋白激酶，提升被RANKL刺激性的成骨细胞活力，在有骨转移的情况实体肿瘤是骨病理生理学中的受体物。
12.2 药力动力学模型
在乳腺癌和骨转移的情况患者中，逐渐皮下组织给与Xgeva 120Mg后1个星期内uNTx/Cr的中位降低为82%。在实验1，2，和3中，在2075例Xgeva-医治患者中uNTx/Cr从基准线至3个月的中位降低约80%。
12.3 药动学
皮下组织给药后，溶出度为62%。在60mg使用量下列，狄诺塞麦表明离散系统药动学，但在较高使用量曝露贴近使用量-正比例提升。在癌症转移至骨患者选用数次皮下组织使用量120Mg每4周1次，观查到血清蛋白狄诺塞麦浓度值存款直到2.8-倍与在6个月做到恒定。在强烈推荐Xgeva使用量时，在恒定时，均数 ± SD血清蛋白谷浓度值为20.5 ± 13.5μg/mL,而均值清除药物半衰期为28天。
开展一项人群药动学剖析点评人口数量特点指标值的危害。狄诺塞麦清除率和遍布容量与休重成正比例。反复皮下组织给与120 mg每4周1次至45kg和120 kg试验者后恒定曝露各自较高和较小于典型性66 kg试验者曝露的48%和46%。
特殊家庭
狄诺塞麦的药动学不会受到年纪，性別，和人种的危害。并未评定少年儿童患者中狄诺塞麦的药动学。
肝损伤：未开展临床研究点评肝损伤对狄诺塞麦药动学的危害。
肾损伤：在一项实验55例有不一样水平肾脏功能试验者，包含在分析试验者，肾损伤的水平对狄诺塞麦的药动学和药力动力学模型沒有危害[见特殊家庭中应用(8.6)]。
13 非临床医学毒理
13.1 癌产生，基因突变产生，生育能力损伤
致癌物质
不曾在长期性小动物科学研究中点评狄诺塞麦的致癌物质潜力。
致突变性
不曾点评狄诺塞麦的基因遗传毒副作用潜力。
生育能力损伤
狄诺塞麦对猴在 (依据休重mg/kg)高过人使用量120Mg皮下组织给药每4周1次所观查到曝露的6.5-至25-倍时，雌虫生育能力或男性男性生殖器官无危害。
13.2 小动物毒理和/或药学
狄诺塞麦是一种根据RANKL的抑制效果的破骨骨再消化吸收缓聚剂。青春发育期非人灵长类动物treated用每月狄诺塞麦使用量超过邀请人用使用量120Mg的5倍有出现异常生长板。由于在小动物中狄诺塞麦的分子生物学活力是对非人灵长类动物非特异的，遗传工程化(敲减)小鼠的点评或应用RANK/RANKL通道的其他分子生物学缓聚剂，OPG-Fc和RANK-Fc,给予在啮齿类实体模型中RANK/RANKL通道抑制效果此外安全系数材料。一项科学研究在2-周龄大白鼠给与RANKL缓聚剂OPG-Fc表明降低骨生长发育，更改生长板，和危害萌牙[eruption]。当用RANKL缓聚剂给药停止在这里实体模型中这种转变 是一部分可逆性的。新生儿鼠RANK/RANKL敲减小鼠也主要表现出降低骨生长发育和欠缺换乳牙。RANK/RANKL敲减小鼠还主要表现出欠缺淋巴结节产生，及其因为甲状腺完善的抑止欠缺喂奶(怀孕期内小葉-热气泡[lobulo-alveolar]腺管生长发育)[见特殊家庭中应用 (8.3, 8.4)]。
14 临床研究
在三项国际性，随机化(1:1)，双盲实验，阳性对照，较为Xgeva与唑来膦酸非劣效实验中确认Xgeva为防止人体骨骼有关事情在有实体肿瘤骨转移的情况患者的安全系数和实效性。在全部三项实验中，患者被随机化接纳120Mg Xgeva皮下组织每4周1次或4 mg唑来膦酸静脉血管(IV)每4周1次(对肾脏功能调节使用量)。清除肌酐清除率小于30mL/min患者。在每一项实验中，关键結果精确测量是确认至初次人体骨骼-有关事情(SRE)時间当与唑来膦酸较为时是是非非劣效。整合性結果精确测量是至初次SRE時间的优势和至初次和接着SRE時间的优势；假如关键結果精确测量是统计分析上明显对这种結果精确测量的检测产生。由以下一切一种界定一种SRE:病理性骨折，对骨辐射源医治，对骨手术治疗，或挤压脊神经。
实验1列入2046例患者with末期乳腺癌和骨转移的情况。按以往SRE史(是或否)，随机化前6个星期内接纳放化疗(是或否)，以往应用内服双磷酸盐类(是或否)，和地域(日本或其他国家)随机化分层次。40%患者有一种以往SRE,40%接纳放化疗随机化前6个星期内，5%以往接纳内服双磷酸盐类，和7%在日本列入。中位年纪为57岁，80%患者是白种人，和99%患者是女性。对狄诺塞麦给药中位剂数为18和对唑来膦酸为17剂。
实验2列入1776例有实体肿瘤和有骨转移的情况窦汇区骨髓瘤成年人除乳腺癌和去男性睾丸抗药性前列腺肿瘤。按以往SRE(是或否)，随机化时全身上下防癌医治(是或否)，和恶性肿瘤种类(非小细胞肝癌，骨髓瘤，或其他)随机化分层次。87%在随机化时接纳全身上下防癌医治，52%有一种以往SRE,64%患者是男士，87%是白种人，和中位年纪是60岁。一共40%患者有非小细胞肺癌，10%有窦汇区骨髓瘤，9%有肾细胞癌，和6%有小细胞肺癌。其他恶性肿瘤种类各构成小于5%的列入群体。对狄诺塞麦和唑来膦酸给药中位剂数为7剂。
实验3列入1901例有去男性睾丸抗药性前列腺肿瘤和骨转移的情况男士。按以往SRE,男性前列腺非特异抗原体[PSA]水准(小于10 ng/mL或10ng/mL或高些)和随机化前6个星期内接纳放化疗(是或否)随机化分层次。26%患者有一种以往SRE,15%患者有PSA小于10ng/mL,和14%随机化前6个星期内接纳放化疗。中位年纪为71岁和86%患者为白种人。对狄诺塞麦给药中位剂数13和对唑来膦酸11剂。
在患者有乳腺癌或有骨转移的情况去男性睾丸抗药性前列腺肿瘤(CRPC)中当与唑来膦酸较为时Xgeva延迟时间至随机化初次SRE時间(表2)。在有骨转移的情况患者中因为其他实体肿瘤或因为窦汇区骨髓瘤溶骨占位性病变，Xgeva对唑来膦酸延迟时间至随机化初次SRE時间是是非非劣效性。
总存活和无进度存活小组之间是类似在全部三项实验中。在窦汇区骨髓瘤患者一项子组剖析中Xgeva有较高致死率(伤害比[95% CI]2.26[1.13, 4.50]；n = 180)。
16怎样供货/储藏和解决
Xgeva是在一次应用瓶子中供货。
120 mg/1.7 mL 一盒1小瓶 NDC55513-730-01
储藏Xgeva在电冰箱本质2°C至8°C(36°F至46°F)在初始盒里。不必锁定，一旦从电冰箱取下，Xgeva务必不必曝露在溫度25°C/77°F之上或立即光源和务必在14天内应用。丢弃Xgeva在14天未使用人。不能用标识合理日过后到期的Xgeva.
维护Xgeva避光和热。
防止强烈振动Xgeva.
