Richard Kim，医学博士，最近讨论了他在治疗肝细胞癌患者时所做的治疗考虑和决定.

Kim是南佛罗里达大学医学院肿瘤学副教授，同时也是Moffitt癌症中心胃肠肿瘤科的肿瘤学家，他在一个有针对性的肿瘤学基于病例的同行观点项目中，根据两个病例场景解释了他的治疗决定.

Richard Kim，医学博士

Richard Kim，医学博士

Richard Kim，医学博士，最近讨论了他在治疗肝细胞癌患者时所做的治疗考虑和决定。Kim，南佛罗里达大学医学院肿瘤学副教授，Moffitt癌症中心胃肠肿瘤科肿瘤学家，解释了他基于2个案例的治疗决定，在一个有针对性的肿瘤学基于案例的同侪透视计划中。

案例1

2016年2月

一名53岁的白人男子，之前没有做过结肠镜检查，他向他的初级保健医生投诉直肠出血和腹部压痛。他的既往病史包括高血压，β受体阻滞剂控制良好，在他的家族史中，他母亲死于乳腺癌。

他接受了结肠镜检查和活检，并在右结肠发现了溃疡性非梗阻性肿块。病理结果证实为低分化腺癌。分子生物学检测显示raf突变，微卫星稳定，腹部、盆腔、胸部CT显示多发性肝损害，右下肺结节。他后来被诊断为右半结肠转移性腺癌，TIVN0M1。

靶向肿瘤学：在确定该患者的全身治疗时，你考虑哪些因素

”

对于我们所看到的任何有转移性疾病的患者，我们都会关注很多方面，包括共病、PS、年龄和疾病负担。现在，每个病人都要做分子分析。这包括治疗状态，检查错配修复是否可能用于免疫治疗，以及，最近，检查是否为kraswild型。突变阳性或表达突变的患者对表皮生长因子受体（EGFR）治疗有抵抗力。这是我们对所有患者所做的分子分析类型，它决定了我们将为这些患者提供何种化疗。

brafmutation的意义是什么

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我们知道brafmutation是预后的，因为braf突变的患者往往预后较差。大多数擦伤患者倾向于右侧肿瘤。这些患者的中位总生存期（OS）为12-18个月。它比brafwild型患者短得多，后者的中位OS大于2年。因此，这些类型的患者往往有一个更具侵略性的疾病，该疾病往往是对某些疗法耐药。通常，至少在我的实践中，对于有擦伤的患者，由于他们的预后研究较差，我们倾向于使用更积极的治疗方法，如亚叶酸、氟尿嘧啶、伊立替康，奥沙利铂（FOLFIRNOX）加贝伐单抗。

他的右侧肿瘤对生物治疗的反应有什么意义

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近年来，在比较右侧肿瘤和左侧肿瘤方面，出现了大量的数据。我们知道结肠肿瘤的侧倾是一个独立的预后因素。事实上，无论病情如何，右侧肿瘤患者的病情往往比左侧肿瘤更严重。你可能有突变的orBRAFwild型，但如果你有右侧肿瘤，你会变得更糟。

数据来自CALGB/SWOG 80405，一个三期试验，明确规定右侧肿瘤，不管其状态如何，对EGFR靶向治疗没有反应。1另一方面，在左侧肿瘤上，与VEGF药物相比，EGFR药物有一种获益的趋势。在左侧肿瘤，使用EGFR药物是合理的，因为它可能有利于OS。但是，有些

“雷戈拉非尼治疗这个病人的基本原理是什么？”Kdspekdsp

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几年前雷戈拉非尼首次获得批准时的一个问题是全剂量的毒性。FDA对雷戈拉非尼的标签是从每天160毫克开始，连续3周，休息1周。然而，作为临床医生，我们开始发现每天160毫克是难以忍受的，因为患者会遭受皮疹、疲劳、手足皮肤反应和腹泻。

最近在2018年胃肠道癌症研讨会上，Tanios Bekaii Saab，医学博士和同事们提出了一个名为“ReDOS研究”的试验。3 ReDOS是一个第二阶段研究：随机选择一个标准组，每天服用雷戈拉非尼160毫克，连续服用3周（B组）和1周（B组），并与一个剂量递增组（a组）进行比较。主要终点是观察哪些患者完成了2个雷戈拉非尼周期，并开始了第三个周期。这是非常重要的，因为如果你看一看正确的研究，这是最初的研究，大多数病人在2个月内就进展了。4在此之前，我们希望让病人在2个月内看到谁将受益谁将不受益。

直到这个数据出来，作为临床医生，我们有点害怕从一开始低剂量，怕影响疗效。然而，ReDOS研究达到了主要终点，与标准组相比，剂量增加组接受的化疗更多，分别为33%和25%。不仅如此，疗效也比标准手臂稍好。每日剂量增加80mg的OS为9个月，而标准arm为5.9个月。PFS也更好，A组为2.5个月，B组为2个月。由此，我们不能得出剂量增加优于标准剂量的结论；但是，我们可以得出结论，从较低剂量开始，我们不会影响药物的疗效。根据这些数据，我现在更愿意以低剂量开始治疗。

病例2

2014年2月

一名63岁的亚洲慢性乙型肝炎病毒感染男子在常规超声监测发现可疑后，被转诊作进一步的影像学研究肝细胞癌。

实验室结果显示：甲胎蛋白，5400 IU/mL；血小板，230000细胞/mcL；胆红素，1.0 mg/dL；白蛋白，3.5 g/dL。无肝性脑病，无腹水。Child-Pugh分级为

，CT扫描显示右肝叶2个病灶，大小分别为2cm和5cm，无肝外病变。活检结果显示2级肝癌伴中度纤维化。两个病灶均以R0边缘切除。

患者的预后如何

患者患有我们称之为多灶性疾病，2个病灶位于2厘米和5厘米处。即使这个病人被切除了，我还是认为这个病人有中度复发的危险。目前尚无数据支持辅助治疗对患者有利。有一项名为“风暴研究”的试验，将患者随机分为佐剂组中的索拉非尼组和安慰剂组。5不幸的是，在该试验中，在肝切除术后的佐剂组中使用索拉非尼组并没有显示出任何益处，与该患者相似。因此，没有证据支持在这个病人身上使用辅助疗法，[所以我们继续]对这名患者进行监测。

2016年8月

常规随访影像显示肝脏有一个2.3厘米的新病灶，胸部CT显示左肺上叶有3个小病灶（<1厘米）。患者开始服用索拉非尼（Nexavar）400毫克，每天两次，在治疗1级腹泻后耐受性良好。

在决定何时开始治疗时，您考虑哪些因素根据RESORCE试验证明[结果].7在该试验中，患者必须耐受索拉非尼至少400毫克/天，持续20天以上[在接受雷戈拉非尼之前]。因此，在这项试验中，这些患者对索拉非尼耐受良好，与安慰剂相比，他们从雷戈拉非尼中获益。根据第三阶段的研究，很明显有证据表明，耐受索拉非尼的患者可以服用雷戈拉非尼，你将有望看到全氟辛烷磺酸和全氟辛烷磺酸的改善。

Nivolumab是根据单臂研究的[结果]批准的，I/II期CHECKMATE-040研究。8这些患者对索拉非尼无效或不耐受。他们发现耐火材料的ORR约为20%。有趣的是，这种药物、免疫疗法和其他细胞毒性药物的区别在于，20%的应答率具有非常持久的应答率。因此，基于对nivolumab反应的持续时间，该药物在二线环境下获得批准。这是有条件的批准。在一线治疗中，有一项比较nivolumab和sorafenib的试验，我们热切地期待着结果。在二线治疗中，

取决于患者的特征；例如，如果患者难以耐受索拉非尼。简单的答案是使用一种检查点抑制剂，因为这些患者被纳入了检查研究。但是，如果患者使用索拉非尼效果良好，您可以考虑在二线设置中改为雷戈拉非尼，然后在第三线设置中使用nivolumab。

一般来说，nivolumab是很好的耐受性，因此，对于使用索拉非尼困难的患者，这是我们考虑的问题。但是，不是所有得到nivolumab的人都会做出反应。大约20%的人会回应。不幸的是，目前我们还没有一种生物标记物可以预测谁对雷戈拉非尼或nivolumab有更好的反应。这是一个必须由治疗医生根据患者的特点做出的决定。

您如何管理该患者的疾病进展

”

如果患者健康到可以同时服用这两种药物，例如，如果他们服用雷戈拉非尼并取得进展，我们可能会去nivolumab。如果病人在nivolumab上有进展并且耐受索拉非尼，你可以考虑试试雷戈拉非尼。然而，如果病人在nivolumab上进展，不能很好地耐受索拉非尼，那么你可能会留下一个临床研究或卡波坦尼（cabozantinib，Cabometyx），这是今年在ASCO上提出的，有望在今年的某个时候也能在难治性的环境中得到一个指示。

你如何管理雷戈拉非尼对晚期肝癌患者的毒性

”

雷戈拉非尼的毒性管理与我们对结肠癌的毒性管理非常相似。我们对此非常积极，我倾向于每周或每两周去看一次病人，不仅要管理肝功能检查，还要管理疲劳、手足皮疹和腹泻。如果有这种疾病的任何症状或体征，您可能需要将患者的药物剂量从每日160毫克减至120毫克。

已经说过，在结肠癌研究中使用雷戈拉非尼与在肝脏研究中使用雷戈拉非尼的主要区别是在结肠癌研究中，接受雷戈拉非尼治疗的患者都很天真。然而，HCC研究中的患者对索拉非尼有一定的耐受性。我们预计雷戈拉非尼在这种情况下的毒性会低于结肠癌。尽管如此，我们仍然希望每周或每两周去看一次患者，以控制毒性并积极主动。

参考文献：

Venook AP、Niedzwiecki D、Innocenti F等。原发性（1º；）肿瘤位置对总生存率（OS）和无进展生存率（PF）的影响S） 转移性结直肠癌（mCRC）患者（pts）：CALGB/SWOG 80405分析（联合）。临床肿瘤学杂志，2016；34（增刊；文章摘要3504）。ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.3504。Sharma RA、Wasan H、van Hazel G等。结直肠癌肝转移患者一线选择性内放疗（SIRT）的FOXFIRE前瞻性随机研究的总体生存分析。临床肿瘤学杂志，2017；35（suppl；absr 3507）。Bekaii Saab TS、Ou FS、Anderson DM等。雷戈拉非尼剂量优化研究（ReDOS）：评价雷戈拉非尼治疗难治性转移性结直肠癌（mCRC）剂量策略的随机II期试验—累积网络研究。临床肿瘤学杂志。2018年；36（补充4；第611条）。ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2018.36.4_suppl.611。GrotheA，Van Cutsem E，Sobrero A等；正确研究组。雷戈拉非尼单药治疗先前治疗的转移性结直肠癌（正确）：一项国际性、多中心、随机、安慰剂对照、3期试验。柳叶刀。2013年；381（9863）：303-312。doi:10.1016/S0140-6736（12）61900-X.Pinyol R、Montal R、Takayama T等。sorafenib作为肝癌辅助治疗预防复发的分子预测因子：STORM III期试验的生物标志物研究，《国际肝病杂志》，2017；66（1）：S12-S13。《肝病学杂志》，eu/article/S0168-8278（17）30287-8/pdf。2017年出版。Cheng A-L、Finn RS、Qin S等。lenvatinib（LEN）与sorafenib（SOR）一线治疗不可切除肝细胞癌（uHCC）的Ⅲ期临床试验。临床肿瘤学杂志。2017；35（增刊；Abst 4001）。ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.4001。Bruix J、Merle P、Granito A等。肝细胞癌（HCC）患者在三期Resource试验中接受sorafenib（SOR）治疗期间肿瘤进展模式的生存率，比较二线治疗与雷戈拉非尼（REG）或安慰剂的疗效。临床肿瘤学杂志。2017年；35（补充4；第229条）。ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.20135.4_suppl.229。B、 Sangro，T.Yau，C.Hsu等。sorafenib中的Nivolumab有或无慢性病毒性肝炎的晚期肝细胞癌患者：CheckMate 040研究。会议地点：2017年国际肝脏大会；2017年4月19日至23日；荷兰阿姆斯特丹。摘要GS-010。2017.ilc-congress.eu/wp-content/uploads/2017/04/GS010-Sangro.pdf