根据与Janssen共同开发daratumumab的Genmab公司的一份声明,在计划的中期分析之后,两项探索达拉图单抗联合PD-1抑制剂治疗多发性骨髓瘤或PD-L1抑制剂治疗非小细胞肺癌的早期临床试验已经终止.
Jan van de Winkel,博士
Jan van de Winkel,博士
经过计划的中期分析,2个早期临床试验探索达拉图单抗(Darzalex)联合PD-1抑制剂治疗多发性骨髓瘤或PD-L1抑制剂治疗非小细胞肺癌(NSCLC)已经终止,根据Genmab的一份声明,该公司与Janssen共同开发了daratumab。
第一项研究,即LUC2001,探索了CD38抑制剂daratumab与PD-L1抑制剂atezolizumab(Tecentriq)联合治疗非小细胞肺癌(NSCLC)患者。在这项研究的常规分析中,一个独立的数据监测委员会(DMC)指出,与单药阿替唑单抗相比,联合用药缺乏临床疗效。此外,DMC在daratumumab/Atozolizumab联合用药组中发现较高的死亡率。
基于这些死亡率发现的程度,Janssen还决定停止MMY-2036研究,该研究是用研究性PD-1抑制剂JNJ 63723283对患者进行达拉图单抗的研究对于多发性骨髓瘤,
除了2个宣布的临床试验结束外,Janssen正在与全球卫生当局联系,并已联系其他公司调查达拉图单抗与PD-1/PD-L1抑制剂的结合,以探索这些试验的未来选择。LUC2001分析的结果尚未公布。
“虽然我们对这些研究将被中止感到失望,但Genmab完全支持Janssen的决定,因为患者安全在药物开发中至关重要,”Genmab首席执行官Jan van de Winkel博士在一份声明中说我们期待在进一步分析的基础上更好地理解这些数据。
Ib/II期LUC2001试验纳入了98例先前接受过晚期或转移性NSCLC治疗的患者。该研究于2016年12月开始招募参与者,初步结果预计将于2019年2月公布。该研究的预期全部注册人数为132名患者,前6名患者已进入安全磨合阶段(NCT03023423)。
第一阶段MMY-2036研究于2017年11月开始注册患者,目标注册人数为386名患者。这项研究还包含了一个6名患者(NCT 03357952)的安全队列。目前还没有关于探索PD-1/PD-L1抑制剂和达拉图单抗的其他研究的公告,包括GO29695研究,该研究检测了复发/难治性多发性骨髓瘤患者的阿替唑单抗和达拉图单抗(NCT 02431208)。
试验的停止与其他令人失望的消息一起公布2017年用于多发性骨髓瘤检查点抑制剂。2017年6月,FDA将PD-1抑制剂pembrolizumab(Keytruda)的临床试验搁置,称其对多发性骨髓瘤患者的安全性受到质疑。随后,在2017年7月,该机构呼吁停止2项三期研究,即探索培溴利珠单抗与地塞米松和免疫调节药物(IMiD;利奈度胺或波马度胺)联合治疗多发性骨髓瘤患者。
在FDA对这2项研究进行的审查中,在IMiD和地塞米松中添加培溴珠单抗后,相对死亡风险增加了61%。在8.1个月的分析中,彭布罗利珠单抗组有29例死亡,而对照组有21例死亡。两组的总生存危险比为1.61(95%CI,0.91-2.85)。与对照组相比,添加培溴珠单抗的严重3-5级毒性发生率也更高(分别为83%和65%)。
在本次公告发布后,FDA暂停了几项探索多发性骨髓瘤检查点抑制剂的临床试验。年代2017年9月,GO29695处于临床搁置状态,以检查研究的安全性。该试验于2017年12月取消,其中包括探索阿替唑仑单抗和达拉图单抗的arms,以及探索PD-1/PD-L1抑制剂治疗多发性骨髓瘤的其他临床试验。
其他几项探索达拉图单抗和PD-1/PD-L1抑制剂的临床试验的状态仍不清楚,在宣布LUC2001和MMY2036试验之后。例如,第一阶段/第二阶段的研究目前正在探索对乳腺癌、胰腺癌、病毒相关肿瘤和多发性骨髓瘤患者(NCT 03098550、NCT 01592370,NCT02488759)
另一项二期研究正在探索杜瓦卢单抗(Imfinzi)和达拉图单抗治疗多发性骨髓瘤;然而,该试验在2017年9月强制部分保留后不久终止。然而,根据Clinical Trials.gov列表(NCT03000452),这项单臂试验因缺乏疗效而停止。
参考:
FDA提醒医疗专业人员和肿瘤临床研究人员,有两项临床试验正在评估KEYTRUDA®;(彭布罗利珠单抗)在多发性骨髓瘤患者中的应用。https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm574305.htm。2017年8月31日访问。“