专家对前列腺癌和尿路上皮癌的治疗策略进行了扩展

在南加州医学肿瘤学协会的年度教育峰会上,Tanya Dorff,医学博士,临床医学副教授和希望之城泌尿生殖系统癌症项目负责人,讨论了前列腺癌和尿路上皮癌的发展实践,以及在治疗领域的突出争议,如联合治疗在前列腺癌中的作用.

Tanya Dorff,MD

Tanya Dorff,MD

随着泌尿生殖系统肿瘤的不断发展,临床试验确定了治疗这些疾病的更好策略。

在前列腺癌中的应用,这一领域的进展表明,早期使用治疗更有效,但联合治疗尚未被证明是有益的。另一方面,治疗尿路上皮癌的专家预计,新的药物联合治疗可能会成为标准治疗方案。

在南加州医学肿瘤学协会组织的虚拟演示中,Tanya Dorff,医学博士,临床医学副教授兼泌尿生殖系主任希望之城的癌症项目,讨论了前列腺癌和尿路上皮癌的发展实践,以及在治疗领域的争议,如联合治疗在前列腺癌中的作用。

概述了治疗标准

转移性激素敏感患者的治疗标准前列腺癌(mHSPC)一直被认为是雄激素剥夺疗法(ADT)。然而,许多临床试验正在挑战ADT单一疗法的作用,将其与其他药物结合以提高生存率。

将多西他赛化疗与泼尼松龙联合应用于ADT相比,在踩踏试验(HR,0.78;95%置信区间,0.66-0.93;P=.006)。转移瘤患者的生存率也有所提高(HR,0.82;95%CI,0.48-1.40;P=0.475)。然而,由于多西紫杉醇治疗组592名患者中有4名出现5级不良事件(AEs),因此必须在该方案中考虑毒性。1

基于LATITUDE试验的数据,在mHSPC患者的ADT和强的松中早期添加阿比特龙(Zytiga)比安慰剂(HR,0.62;95%CI,0.51-0.76;P<0.001)提高了生存率。在mHSPC的护理治疗标准中添加阿比特龙或多西他赛的队列平行登记期间,2

,踩踏试验的数据表明,这两种药物在操作系统方面差别不大。3对于选择最合适的药物与mHSPC患者的ADT联合治疗没有明确的指导,但是医生可以评估与药物相关的毒性谱、患者特征和经济毒性为患者选择合适的药物。

随后的阿帕鲁他胺(Erleada;TITAN)和恩扎鲁他胺(Xtandi;ENZAMET)也被证明在mHSPC的ADT中加入能提高生存率,进一步证实了前强化的重要性,5

这些疗法中的许多在去势抵抗前列腺癌(mCR­;PC)患者中也被证明是有效的。

在COU-a a-301试验中,abiraterone导致mCRPC患者在多西紫杉醇治疗后(HR,0.65;95%可信区间,0.54-0.77;P<0.001。6在多西紫杉醇治疗前(HR,0.52;95%可信区间,0.45-0.61;P<0.0001),该药也能改善16.5个月和8.2个月的无进展生存率(RPF)。7

恩扎鲁胺在化疗前后均有效,在第三阶段的多西紫杉醇治疗后,药物导致的中位OS为18.4个月,安慰剂组为13.6个月(HR,0.63;95%CI,0.53-0.75;P<0.001),确认试验。8名化疗初期接受恩扎鲁胺治疗的患者也显示中位OS有所改善,分别为32.4个月和30.2个月月(HR,0.71;95%CI,0.60-0.84;P<0.001),进一步证明前列腺癌早期治疗的益处。9

发射极镭-223二氯化物(rad223)产生了e和ADT,而2号臂的患者将接受安唑胺和ADT的安慰剂治疗。主要终点是rPFS和OS。

放射性药物117lu-PSMA在前列腺癌患者治疗中的作用也在评估中。在澳大利亚的一项研究中,50名患者中位接受了3剂117 Lu-PSMA,22名患者(45%)的前列腺特异性抗原(PSA)下降超过50%。本试验的主要不良反应包括疲劳和恶心。在德国的一项研究中,共有52名患者接受了该疗法,81%的患者在2个月时PSA下降,44%的患者下降超过50%。平均手术时间为60周,也就是13.8个月。19

视力(nct0351664)是一项随机III期临床试验,目前正在评估117-Lu-PSMA-617在这一环境中的作用;该试验现已完成累积。主要终点是rPFS、再发反应和第一个症状性骨骼事件的时间。研究人员还将确定该药物在该人群中的安全性和耐受性。

虽然在开发过程中进展不远,但嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法是治疗mCRPC患者的较新方法,目前正在评估中。在第一阶段的研究中,患者被分为4组,包括不同剂量的前列腺干细胞抗原靶向CAR T细胞。主要终点是所有毒性和剂量限制性毒性。次要终点包括CAR T细胞的持续/扩张和反应。PSMA靶向的CAR T细胞也开始登记mCRPC患者。

更新为尿路上皮癌的治疗景观

为尿路上皮癌患者,治疗景观正在发生重大变化。免疫检查点抑制剂可用于顺铂不合格、PD-L1高表达患者的一线治疗,也可用于铂化疗后的二线治疗。

Erdafitinib(Balversa),一种FGFR抑制剂,对于有fgfr3或fgffr4改变的患者,可在第三行设置中使用。这种药物导致40%的患者有3%完全反应(CRs)和37%部分反应(PRs)的客观反应。此外,39%的患者病情稳定,18%的患者病情进展。中位反应时间为1.4个月,中位反应时间为5.6个月(95%可信区间,4.2-7.2)。根据独立放射学评估的反应,20个

,34名患者有客观反应,包括3个CRs和31个PRs。研究人员注意到,12名患者中有5名(42%)以前没有接受过化疗,87名患者中有35名在化疗后进展或复发(40%),22名患者中有13名接受过免疫治疗(59%)。20名

每天服用8毫克这种药物的大多数患者肿瘤缩小。99例患者中75例(76%)靶区直径总和减少。就毒性而言,最常见的不良反应包括高磷酸盐血症(73%)、指甲事件(52%)、非CSR眼部事件(52%)和皮肤事件(49%)。最常见的3级或以上不良事件是指甲事件,在99例患者中有14例(14%)。20例

治疗相关不良事件包括高磷酸盐血症(73%)、口腔炎(55%)、口干(43%)、腹泻(37%)、口臭(35%)、皮肤干燥(32%)、脱发(27%)、食欲减退(25%)、手足综合征(22%),疲劳(21%)。最常见的3级或更高级别的TRAEs包括口炎(9%)、手足综合征(5%)、腹泻(4%)高磷血症(2%)和疲劳(2%)。20

Enfortumab vedotin(EV)是一种抗体药物结合物,也是FDA批准的后铂和/或免疫检查点抑制剂。在EV-201研究中,125例转移性尿路上皮癌患者中,44%的患者有客观的部分反应中位反应持续时间7.6个月。初步证据表明,当EV与pembrolizumab联合使用时,有较高的应答率。在EV-302试验中,21

,enfortumab vedotin将被评估为尿路上皮癌的一线治疗方法(NCT 04223856)。A组和C组患者将在第1天和第8天接受enfortumab vedotin,第1天接受pembrolizumab。在C组,患者在第1天也将接受顺铂/卡铂治疗。在B组中,患者将在第1天和第8天接受吉西他滨,在第1天接受顺铂/卡铂。

在本临床试验中,患者按顺铂合格性、肝转移和PD-L1表达进行分层。随机分组开始后每9周进行一次18个月的扫描,之后每12周进行一次。研究人员将评估生存率、随后的抗癌治疗和患者报告的结果。

希望之城,在那里,多夫的做法,以及在美国的其他地点,目前正在登记为治疗尿路上皮癌患者以及mCRPC和mHSPC的一些不同的临床试验。这些试验正在评估新的和新颖的治疗方案,以提高这些疾病患者的生存率。

参考

James ND,Sydes MR,Clarke NW等;踩踏研究者。在前列腺癌(踩踏)的一线长期激素治疗中添加多西紫杉醇、唑来膦酸或两者:一项适应性、多臂、多阶段、平台随机对照试验的生存结果。柳叶刀。2016年;387(10024):1163-1177。doi:10.1016/S0140-6736(15)01037-5 Fizazi K,Tran N N,Fein L等。纬度调查员。阿比特龙联合强的松治疗转移性去势敏感前列腺癌。英国医学院。2017年;377(4):352-360。doi:10.1056/NEJMoa1704174斯奈德先生、斯皮尔斯先生、梅森先生等。将阿比特龙或多西紫杉醇加入前列腺癌的长期激素治疗中。来自STAMPEDE多臂、多阶段平台方案的直接随机数据。Annals Oncol。2018年;29(5):1235-1248。doi:10.1093/annonc/mdy072 Chi KN、Agarwal N、Bjartell A等。阿帕鲁他胺治疗转移性,去势敏感的前列腺癌。2019年;381(1):13—24。doi:10.1056/NEJMoa1903307戴维斯ID,马丁AJ,斯托克勒先生等。恩扎鲁胺与转移性前列腺癌的标准一线治疗。2019年;381(2):121—13 doi:10.1056/NEJMoa1903835 De Bone JS,logotetis CJ,Molina A,et al;COU-AA-301调查员。阿比特龙与转移性前列腺癌生存率的关系。2011年;364(21):1995-2005年。doi:10.1056/NEJMoa1014618 Rathkopf DE,Smith先生,DE Bono JS等人。未经化疗的转移性去势抵抗前列腺癌患者中醋酸阿比特龙的近期疗效分析和长期安全性(COU-AA-302).Eur-Urol。2014年;66(5):815-825。doi:10.1016/j.eururo.2014.02.056 Scher HI、Fizazi K、Saad F等。恩扎鲁胺提高前列腺癌化疗后生存率。2012年;367(13):1187-1197。doi:10.1056/NEJMoa1207506啤酒TM,阿姆斯特朗AJ,Rathkopf DE等。恩扎鲁胺在转移性前列腺癌化疗前的应用。2014年;371(5):424—433。doi:10.1056/NEJMoa1405095帕克C,尼尔森S,海因里希D等。α-放射源镭-223与转移性前列腺癌的生存率。2013年;369(3):213—223。doi:10.1056/NEJMoa1213755 Higano CS,Schellhammer PF,小型EJ。等。综合资料来自2个随机,双盲,安慰剂对照,3期临床试验,用西普吕塞尔-T治疗晚期前列腺癌。2009年;115(16):3670-3679。doi:10.1002/cncr.24429 Morris MJ,Heller G,Bryce AH,et al;Alliance A03120,enzalutamide(ENZ)与enzalutamide,abiraterone,and prednisone(ENZ/AAP)治疗转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)的III期试验。临床肿瘤学杂志。2019年;37(补充15;第5008条)。doi:10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.5008 Tombal BF、Loriot Y、Saad F等。强制苯教降低骨折率EORTC 1333/PEACE III试验中的电子保护剂,比较恩扎鲁胺和Ra223与单独恩扎鲁胺:一项临时安全性分析。临床肿瘤学杂志。2019年;37(补充15;第5007条)。doi:10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.5007 Mateo J,Carriera S,Sandhu S等。转移性前列腺癌的DNA修复缺陷和奥拉帕立布。2015年;373(18):1697-1708。doi:10.1056/NEJMoa1506859 Mateo J,Porta N,McGovern UB等。TOPARP-B:聚(ADP)-核糖聚合酶(PARP)抑制剂奥拉帕里治疗伴有DNA损伤修复(DDR)改变的转移性去势耐药前列腺癌(mCRPC)的II期随机试验。临床肿瘤学杂志。2019年;37(补充15;第5005条)。doi:10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.5005 SK Sandhu,Hussain M,Mateo J等。深刻:奥拉帕利与恩扎鲁胺或阿比特龙治疗伴有同源重组修复(HRR)基因改变的转移性去势耐药前列腺癌(mCPRC)的第3阶段研究。2019年;30年(增刊5;节选LBA8)。doi:10.1093/annonc/mdz446.007。DeBono JS、Goh JC、Ojamaa K等。主旨-199:Pembrolizumab(pembro)治疗多西紫杉醇难治性转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)。临床肿瘤学杂志。2018年;36(补充15;第5007条)。doi:10.1200/JCO.2018.36.15 suppl.5007 McBean R、O&rsquo;Kane B、Parsons R等。Lu177‐PSMA治疗晚期前列腺癌:在澳大利亚一所高等院校的最初18个月经验。医学影像放射肿瘤学杂志。2019年;63(4):538-545。doi:10.1111/1754-9485.12891 Ahmadzadehfar H、Wegen S、Yordanova A等。应用[177Lu]Lu-PSMA-617.J Nucl-Med对多周期放射配基治疗的去势耐药转移性前列腺癌的总体生存率和反应模式。2018年;59(7):1033-1034。内政部:10.2967/jnumed.118.209270 Loriot Y、Necchi A、Park SH等。二达非替尼在局部晚期或转移性尿路上皮癌中的应用。2019年;381(4):338-348。内政部:10.1056/NEJMoa1817323 Rosenberg JE,O'Donnell PH,Balar AV等。enfortumab-vedotin在铂和抗程序性死亡1/程序性死亡配体1治疗后尿路上皮癌中的关键试验。临床肿瘤学杂志。2019年;37(29):2592—2600。内政部:10.1200/JCO.19.0114