肿瘤学家对于如何处理多激酶抑制剂和选择性RET抑制剂的耐药机制，以及当他们将两种或两种以上此类药物结合到RET阳性肺癌的治疗方案中时，如何影响疗效等问题一直没有答案.
在一篇论文中，由Vivek Subbiah等人领导的研究人员回顾了现有的数据.
Vivek Subbiah，MD
Vivek Subbiah，MD
下一代高选择性RET抑制剂是治疗RET依赖性癌症患者的现代策略之一，包括由etfusions驱动的非小细胞肺癌（NSCLC）。然而，尽管在临床试验中已显示出温和的临床疗效，但仍使用多激酶抑制剂（mki），如卡波坦尼（cabozantinib）和万德他尼（vandetanib，Caprelsa）。肿瘤学家面临着如何处理MKIs和选择性RET抑制剂的耐药机制，以及当他们将两种或两种以上此类药物结合到一个治疗方案中时，如何影响疗效的问题。
发表在《临床肿瘤学杂志》上，由医学博士Vivek Subbiah领导的研究人员，德克萨斯大学安德森癌症中心研究癌症治疗系副教授，回顾了目前已知的关于肿瘤的致畸和现代治疗策略的信息。1
“肺癌已成为精确肿瘤学的典范。复发是1-2%非小细胞肺癌的致癌因素，并且仅从MKIs中获得有限的益处，而MKIs被重新设计为RET抑制剂。开发高选择性、有效的RET抑制剂有望改变这一模式。在这篇综述中，我们将重点关注选择性RET治疗靶向性的影响。使用选择性RET抑制剂进行的两项早期临床试验数据表明，激活的去甲肾上腺素非小细胞肺癌的特异性靶向治疗，具有较少的非靶向副作用，并且与显著的反应相关，从而开辟了一个精确肿瘤治疗的新纪元，在阳性的非小细胞肺癌中发现了“Subbiah toldTargeted oncology”，
“Understanding RET”
Takashi等人于1985年发现，2-三烯隐藏了一个巨大的受体酪氨酸激酶（RTK），它包含一个胞外结构域、一个跨膜结构域和一个胞内酪氨酸激酶结构域。在早期的研究揭示了RET51的亚型后，也发现RET51在肿瘤中比RET9更为突出，它更有效地促进细胞增殖、迁移和锚定独立生长。
染色体重排可以通过产生含有激酶的融合基因来激活RET51作者指出，在蛋白质的胞外和胞质区域，功能恢复和获得的域错义突变。野生型RET的高表达也与多种癌症类型的发病机制有关。3
在本文中，Subbiah等人广泛描述了它们的突变类型及其激活方式。这些类型包括种系突变和体细胞突变。生殖系突变更常见于甲状腺癌和乳腺癌，而体细胞突变在多个实体瘤中被观察到。尽管如此，研究者们仍在寻求进一步阐明突变对这些肿瘤中肿瘤发生的功能影响。
靶向治疗阳性肺癌的
MKIs显示了在et阳性肿瘤中的活性，包括卡波坦尼、lenvatinib（Lenvima）、sorafenib（Nexavar）、vandetanib、ponatinib（Iclusig），作者根据Drilon等人，3和Wells等人的先前研究指出，sunitinib（Sutent）和alectinib（Alecensa）4
来自多个研究的数据显示，与其他癌基因驱动的NSCLC相比，MKI治疗重新排列的NSCLC的反应和存活率更低。Subbiah等人提供的例子包括卡波坦尼布的第二阶段研究（NCT 01639508）、第三阶段诱饵试验、第二阶段荣耀试验和其他。首先是
，2016年，对非小细胞肺癌患者进行的第二阶段卡巴坦尼治疗的结果显示，卡巴坦尼治疗的总有效率（ORR）为28%，中位无进展生存期（PFS）为5.5个月，中位无进展生存期（PFS）为5.5个月所有生存期（OS）为9.9个月。5
同年，根据LURET试验的结果，vandetanib有较好的疗效。6 ORR为53%（95%CI，28%-77%），中位PFS为4.7个月（95%CI，2.8-8.5），中位OS为11.1个月（95%CI，9.4未达到[NR]）。韩国的一项二期研究显示，尽管ORR略低，为18%，但其中位PFS为4.5个月，OS为11.6个月，其生存率与LURET试验相当。7这两项研究共同验证了vandetanib对ET阳性NSCLC的疗效。
其他数据显示MKIs可能具有混合疗效在有ret重排的NSCLC患者中。在lenvatinib的第二阶段研究中，2016年的结果显示，该制剂的ORR较低，为16%，PFS中值较高，为7.3个月（95%CI，3.6-10.2），OS中值不可评估（NE；95%CI，5.8 to NE）.8来自接受MKIs治疗的ret重排非小细胞肺癌患者登记册的数据证实了卡波坦尼布、范德坦尼布和苏尼替尼的客观疗效和生存结果，证明orr分别为37%、18%和22%。9登记册中位PFS和OS分别为2.3个月和6.8个月。
在最近的一项研究中，研究药物RXDX-105产生了19%的ORR。10 subbiah等人注意到，该疗效仅在非KIF5B上游伙伴中有效，而涉及RXDX-105的其他试验在复发阳性癌症患者中的临床疗效甚至更低。此外，他们还建议进行进一步的研究，以解决复发患者和其他复发患者之间的小样本和临床结果的差距。1
一个与使用MKIs一致的结论是，其他激酶也有靶向性，这可能导致对RET的低抑制增加治疗相关毒性的可能性。当这种情况发生时，医生可能不得不减少治疗剂量或完全停止患者的治疗。第二个缺点是MKIs对不同类型的治疗效果可能不同。本文最后指出的一点是，其他基因的获得性基因组改变仍然可能发生，并导致对MKIs的耐药性。1
选择性RET抑制剂对RET阳性癌症患者具有更高的效力和更低的毒性。对于非小细胞肺癌，在最近的I/II期研究（ARROW，NCT03037385）中，用普拉斯替尼（BLU-667）治疗可导致58%的ORR。11此外，在I/II期LIBRETTO-001试验（NCt0317128）中，在复发阳性的非小细胞肺癌患者中，用selpercatinib（LOXO-292）可观察到68%的ORR。12这些研究显示了良好的安全性，因为大多数不良事件严重程度为1级和2级，但数据仍为初步数据。
较新的选择性RET抑制剂如BOS172738、TPX-0046和TAS0953/HM06也处于早期开发阶段。
在治疗策略方面，治疗RET重排NSCLC患者的肿瘤学家对选择性RET抑制剂的长期疗效一直存在不确定性，因为这些都是较新的治疗方法。1
作为对正在进行的问题寻找答案的开始，进一步的研究也集中在与选择性RET抑制剂相关的耐药机制上以及其他获得性抗MKIs的机制。当这些药物在治疗方案中联合使用时，疗效如何受到影响也是非小细胞肺癌正在进行的一个探索领域。
引用了
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