研究表明，主动脉旁淋巴结转移、人乳头状瘤病毒-18和宫颈肿瘤中具有一定组织相容性基因的患者预后也很差.
然而，临床前研究表明，辐射阻断免疫检查点可以增强IV期疾病患者的免疫介导活性.
Jyoti S.Mayadev，医学博士
Jyoti S.Mayadev，医学博士
对于局部晚期宫颈癌的治疗目的，美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）有一个20岁的指导，建议化疗加放疗。1然而，这种联合疗法对III期或IV期疾病的患者没有疗效。研究表明，主动脉旁淋巴结转移、人乳头状瘤病毒（HPV）-18和宫颈肿瘤中具有一定组织相容性基因的患者预后也较差。然而，临床前研究表明，辐射阻断免疫检查点可增强IV期以上患者的免疫介导活性。2
放化疗后序贯伊普利木单抗（Yervoy）治疗淋巴结阳性宫颈癌的Ⅰ期研究Ib2～VI期宫颈癌伴盆腔淋巴结、主动脉旁淋巴结或两者均阳性。
研究的主要终点是安全性，次要终点是总生存率（OS）和无进展生存率（PFS）。还评估了探索性终点，包括HPV基因型、HLA等位基因状态和PD-1在外周血中的表达，在数据截止时，
，21例患者接受了至少2个周期的伊匹利单抗治疗。在接受至少2个周期治疗的患者中，12个月OS率为90%，全氟辛烷磺酸率为81%。
86%的患者接受了4个周期的伊普利单抗治疗（n=18），14%的患者完成了4个周期的伊普利单抗治疗（n=3），没有患者需要减少剂量。在每3周服用3毫克/公斤伊普利木单抗的3名患者中，或每3周服用10毫克/公斤伊普利木单抗的5名患者中，没有观察到剂量限制性毒性（DLTs）。基于这种耐受性水平，本研究将10 mg/kg定为伊普利单抗的最大耐受剂量（MTD）。超过15%的患者（13人中有2人）出现脂肪酶升高（3级）和皮炎（3级）DLT。这些不良事件（AEs）发生在治疗的第2个周期，被认为是自限性的，没有进一步的并发症。1例患者出现中性粒细胞绝对计数自限性下降，导致启动周期4延迟。
最常见的不良反应为腹泻（1级或2级）、皮炎和内分泌疾病。报告1例腹痛（3级）和认知障碍（3级）。这名患者在接受第一个周期的伊普利木单抗3mg/kg后接受了脑部核磁共振成像。本例于1周内治愈。
最常见的3/4级不良反应是淋巴细胞计数下降。中位随访14.8个月时，低剂量伊普利单抗未观察到4级或5级AEs。伊普利单抗
治疗导致CD4+和CD8+T细胞PD-L1表达增加。CD4+T细胞的表达中位数为8.3（95%CI，24.8-44.4），而放化疗后的中位数为29.1；95%CI，22.7-43.5；基线为10.0（95%CI，7.8-27.3，P<0.001）。CD8+T细胞中PD-L1的表达中位数为17.5%（95%CI，16.8-29.3），而对照组为20.1%（95%CI，17.1-29.3），基线为9.9（95%CI，8.5-18.2，P<0.01）。PD-L1表达的增加与生存结局无关。
根据治疗前从所有患者采集的宫颈拭子样本，95%的患者HPV阳性，其中一个患者样本被认为不确定。基因型检测显示52%的患者HPV-16阳性（n=11），14%的患者HPV-18阳性（n=3），34%的患者有另一种高危型HPV。在HPV阳性的患者中，1例被证实有1个以上的基因型，2例有低危基因型。
在基线检查时，确定每位患者的HLA-A0201等位基因状态。38%的患者携带HLA-A0201等位基因（n=8）。研究人员还分析了HPV和HLA基因型与PFS和OS的关系。这项分析表明，在每个高风险基因型中都发生了3次PFS事件，这使得研究人员得出结论，不同基因型之间的PFS没有差异。分析也显示OS没有差异，因为在所有3个基因型中都发生了2个OS事件。研究中的
患者在入组前接受正电子发射断层扫描、计算机断层扫描和胸部、腹部和骨盆的计算机断层扫描。本研究纳入了妇科肿瘤组的表现状态为0-1，中性粒细胞绝对计数≥1500/mcl，血小板≥100000/mcl，肌酐≤机构上限正常（ULN），胆红素≤1.5倍；ULN，血清谷草转氨酶和丙氨酸转氨酶≤2.5倍；ULN，碱性磷酸酶≤2.5倍；ULN，1级或更低级别的神经病变。
本研究排除了先前接受过盆腔或腹部放射治疗、细胞毒性化疗、任何此类恶性肿瘤治疗或任何盆腔或腹部放射治疗的患者，有其他侵袭性恶性肿瘤病史者，除有非黑色素瘤皮肤癌者外，以及先前接受过伊匹利单抗、抗程序性细胞死亡（PD）1抗体、分化簇（CD）137激动剂或其他免疫激活治疗者。某些感染和疾病可能干扰治疗的个体也被排除在外。
研究者认为，在用伊皮利木单抗治疗后，疾病进展和PD-L1表达增加的患者比例很小，这与结果。一项新的研究（NCT 03738228），在这个病人群体中，在放化疗前和/或放化疗前评估阿替唑仑单抗（Tecentrizumab，Tecentriq），以进一步评估免疫检查点阻断作为宫颈癌患者治疗目的治疗的益处。
“这项试验对于理解安全性和将免疫治疗纳入局部晚期宫颈癌放射治疗标准的可行性。我们需要进行更多的研究和调查，以帮助确定治疗目标，改善淋巴结阳性患者群体的预后，”Jyoti S.Mayadev，医学博士，放射医学和应用科学副教授，UC San Diego Health妇科近距离放射治疗主任兼妇科肿瘤放射服务主任和主要研究作者toldTargeted Oncology询问这项研究对宫颈癌治疗前景的影响。
参考：
癌症C.宫颈癌.NIH Consens陈述。1996年；14（1）：1-38。Mayadev JS、Enserro D、Lin YG等。放化疗后序贯依普利木单抗治疗宫颈癌淋巴结阳性患者的疗效观察。2020年；6（1）：92-99。doi:10.1001/jamancol.2019.3857
