根据发表在《柳叶刀肿瘤学》上的I期ALKA-372-001、I期STARTRK-1和II期STARTRK-2研究的联合分析结果，Entrectinib导致NTRK融合阳性实体瘤患者出现有临床意义的反应.
Robert C.Doebele，医学博士，博士
Robert C.Doebele，医学博士，博士
Entrectinib（Rozlytrek）根据一期ALKA-372-001，一期STARTRK-1的联合分析结果，在肿瘤浸润阳性的患者中产生了有临床意义的反应，以及发表在《柳叶刀肿瘤学》杂志上的第二期STARTRK-2研究。
在这项综合分析中，我们发现entrectinib在多种肿瘤类型中都有活性，主要作者Robert C.Doebele，医学博士和同事写道：“显示了系统性抗肿瘤活性和中枢神经系统转移的活性。”。“获得客观反应的患者比例为57%，获得颅内反应的患者比例相似（55%）。ntrk1和ntrk3基因融合阳性肿瘤的抗肿瘤活性相似。
试验的主要终点是有客观疗效和中位疗效持续时间的患者比例，通过对疗效可评价患者的盲式独立中心评价进行评价。次要终点包括无进展生存率（PFS）、临床受益率、中枢神经系统（CNS）疾病进展时间和安全性。数据截止日期为2018年5月31日，中位随访时间为12.9个月。
总体而言，共有54名患者接受了STARTRK-2（n=51）、STARTRK-1（n=2）和ALKA-372-001（n=1）试验的评估。大多数患者有anntrk1或NTRK3融合，其中最常见的基因融合ETV6-NTRK3在25例（46%）中报道。研究中最主要的肿瘤类型包括13例肉瘤（24%）、10例非小细胞肺癌（NSCLC；19%）和7例乳腺类似唾液腺分泌性癌（13%）。
31例患者获得客观疗效（HR，57%；95%CI 43.2-70.8），其中4例（7%）显示完全反应（CRs），27例（50%）显示部分反应（PRs）。另外9名患者有稳定的疾病（SD）作为他们的最佳反应。中位PFS为11.2个月（范围为8.0-14.9）。中位反应持续时间（DOR）为10.4个月（范围7.1-不可估计）。29名患者要么病情恶化，要么在数据截止时死亡。估计中位OS为21个月（95%CI 14.9-不可估计），12例CNS患者中有6例有客观反应（50%）。6例有PR（50%），4例有SD（33%）。在这组患者中，平均PFS为7.7个月（范围4.7-不可估计），平均DOR不可估计。在基线检查时没有中枢神经系统受累的42名患者中，有25名患者有客观反应（60%）。CR 4例（10%），PR 21例（50%），SD 5例（12%）。中位PFS为12.0个月（范围8.7-15.7），中位DOR为12.9个月（范围7.1-不可估计）。
。TRK1arm组有13例（59%）和NTRK3组有18例（58%）获得了缓解。只有1名患者有ntrk2融合，对entrectinib没有反应。
研究者也根据肿瘤类型评估反应。7例乳腺类似物分泌性癌患者中6例（86%）有反应（范围42-100），6例乳腺癌患者中5例（83%）有反应（范围36-100），10例非小细胞肺癌患者中7例（70%）有反应（范围35-93），3例胰腺癌患者中2例（67%）有反应（范围9-99），13例肉瘤患者中有6例（46%）有反应（范围19-75），4例结直肠癌患者中有1例（25%）有反应（范围1-81），5例甲状腺癌患者中有1例（20%）有反应（范围1-72）。
此外，54例研究患者中有11例在基线时有脑转移（20%），其中6例有颅内反应（HR，55%；95%置信区间23.4-83.3）。研究人员还注意到，11名患者中有7名（64%）曾接受过脑部放疗。在5例颅内疾病患者中，颅内PFS的中位数为14个月（95%CI 5.1-不可估计）。
为安全性分析，68例患者为融合阳性安全性评价人群，355例患者为总体安全性评价人群。然后将患者分为4组中的1组，其中68例为融合阳性（19%），134例为融合阳性（38%），16例为儿童（6%），第四组137例为融合阳性非NSCLC，ALKfusion阳性疾病，或无基因融合（39%）
在融合阳性安全性评价人群中，在总体安全性评价组中，治疗持续时间的中位数分别为7.85个月和5.8个月，而接受entrectinib周期的中位数分别为9.5和8个月。安全事件在两组之间是一致的。
总体来说，最常见的3/4级不良事件（AEs）是贫血（11%）、体重增加（7%）、呼吸困难（6%）和疲劳（4%）。在两个安全组中，大多数与治疗相关的不良事件（TRAEs）为1/2级，并且是可逆的。最常见的3/4级TRAEs包括7例（10%）和18例（5%）体重增加，8例（12%）和16例（5%）贫血。NTRKfusion阳性组出现3例严重TRAEs，其中认知障碍1例，小脑共济失调1例，头晕1例，其中
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组7例（10%）出现严重TRAEs，总安全性评价组30例（9%）。最常见的严重TRAE是神经系统疾病，在NTRKfusion阳性安全性评估组中有3名患者（4%）和总体安全性评估组中有10名患者（3%）。
在NTRKfusion阳性安全性评估组中有3名患者（4%）因为TRAE而中止治疗，而在总体安全性可评估组和21名患者（31%）与90名患者（25%）分别因TRAEs而出现剂量中断。27名患者（40%）和97名患者（27%）因NTRKfusion阳性和总体安全性评价臂的TRAEs而出现剂量减少。最常见的AEs报告显示，导致剂量减少的因素包括5名患者贫血（7%）、4名患者血肌酐水平升高（6%）和4名患者疲劳（6%）。6例死亡（9%）发生在NTRKfusion阳性安全性评价组，而20例死亡（6%）发生在总体安全性评价组。然而，所有的死亡与entrectinib无关。
18岁或18岁以上的转移性或局部晚期实体瘤患者，接受了每天一次600毫克entrectinib的口服治疗，并伴有不融合。除TRK抑制剂外，所有患者的ECOG表现状态均为0、1或2，并且可以接受先前的治疗。为了进行评估，患者需要在基线和治疗开始后至少6个月的随访中有可测量的疾病。
基于对这3项研究的分析，FDA于2019年8月批准了entrectinib治疗ROS1阳性转移性NSCLC患者和实体性NSCLC患者具有anNTRKgene融合的肿瘤，没有其他有效的治疗方法。这项分析进一步证实了entrectinib对这一人群的影响。
entrectinib临床试验的综合分析结果表明，entrectinib是一种积极治疗NTRK融合阳性实体瘤患者的方法，无论是否伴有中枢神经系统恶性病变，“Doebele等人写道。“正在进行的STARTRK-2和STARTRK-NG试验
