在对靶向肿瘤学的采访中，Andrew J.
Cowan，医学博士，讨论了第一次在人类临床试验中评估严重预处理多发性骨髓瘤患者GSI和BCMA-CAR T细胞结合的结果.
他强调了这项研究的下一步，以及他如何看待汽车T细胞疗法在未来几年的发展.
医学助理教授Andrew J.Cowan，医学博士
Andrew J.Cowan，医学博士
B细胞成熟抗原（BCMA）嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗在多发性骨髓瘤患者中诱导有希望的反应，但大多数患者往往随着时间的推移复发，医学博士Andrew J.Cowan说，华盛顿大学医学院肿瘤内科；西雅图癌症护理联盟医生；弗雷德·哈钦森癌症研究中心临床研究部助理成员。根据在2019年美国血液学会（ASH）年会上的一份报告，一项一期临床试验（NCT 03502577）正在评估伽玛分泌酶抑制剂（GSI）与BCMA CAR T细胞联合治疗以改善重度预处理患者的反应。
BCMA广泛表达于表面多发性骨髓瘤患者的血浆细胞，使其成为该患者群体的可靠靶点。BCMA-CAR-T细胞最初诱导了较高的应答率，但这些应答的持久性仍然是一个挑战。
的临床前数据表明GSIs可以增加血浆细胞表面的BCMA密度。BCMA-CAR-T细胞反应随着靶密度的增加而增强。这就是将GSIs与BCMA CAR T细胞联合应用于多发性骨髓瘤患者第一阶段人体试验的基本原理，该试验首次在ASH上提出。
该试验包括了严重预处理的多发性骨髓瘤患者，导致了有希望的反应。6例接受GSI-JSMD194和BCMA-CAR-T细胞治疗的可评价患者的总有效率（ORR）为100%。这包括5个非常好的部分反应（PRs）和1个PR。5个患者通过流式细胞术获得最小的残余疾病阴性。Cowan说，截至2019年7月15日的数据截止日期，没有患者复发。“当我们将[GSI]与BCMA CAR T细胞结合使用时，我们看到了在非常低剂量水平下具有高反应率和非常持久反应的有希望的结果。”。“这些发现令人鼓舞，这可能是一种使BCMA-CAR-T细胞更好的方法。”
在接受靶向肿瘤学采访时，Cowan讨论了第一次在人类临床试验中评估严重预处理多发性骨髓瘤患者GSI和BCMA-CAR-T细胞结合的发现。他强调了这项研究的下一步，以及他如何看待汽车T细胞疗法在未来几年的发展。
靶向肿瘤：你能提供一些背景资料，说明为什么你要在多发性骨髓瘤患者中评估GSI吗
”
Cowan：过去几年中，BCMA是多发性骨髓瘤中较常见的CAR T细胞治疗靶点之一。之所以将其作为靶点，是因为它在浆细胞上广泛表达，但在其他组织中不表达，这是一个好靶点的典型特征。
我们最近从几年前出版的《自然通讯》中了解到了关于BCMA的一件事。他们发现，在浆细胞中发现一种叫做伽玛分泌酶的细胞膜蛋白，负责清除浆细胞表面的BCMA，并将其作为可溶性BCMA释放到血液中，而可溶性BCMA正逐渐成为多发性骨髓瘤疾病负担的生物标记物。这可能是血浆细胞减少BCMA表达的一种方式。
在2019年11月的《血液学》杂志上，我们讨论了一种叫做GSIs的药物的使用，其背后的故事非常有趣。GSIs是针对阿尔茨海默氏症开发的。在许多研究中，他们被研究在老年痴呆症中。GSIs并没有成功，但它也被用于癌症研究。我们偶然发现，我们可以利用这些，增加BCMA在浆细胞和细胞培养物表面的表达。导致了一些异种移植模型我们发现所有的病人血浆细胞表面的BCMA都增加了。GSI后BCMA表达中位数为99%。我们还研究了一种称为抗体结合能力的测量方法，它测量BCMA结合位点的总数。这一数字的中位数急剧增加了20倍，最高报告值为57倍。这些发现证实了我们在翻译研究中看到的临床前工作。我们可以对人类的GSI做同样的事情。
在疗效方面，这些都是早期的结果，但结果是有希望的。我们对接受治疗的病人有100%的ORR。除1例患者外，其余患者在第28天的流式细胞术中均未发现骨髓浆细胞异常。即使在最低剂量水平（50×106）下，每个患者至少有一个PR，1个患者有完全反应。随访中位数为20周，到目前为止没有患者复发。
这些是早期发现，因此需要更多的随访，但我们目前看到的发现令人鼓舞。我们看到了深刻的反应。到目前为止，这些反应似乎是持久的。我们看到了快速反应，就像我们在其他BCMA试验中看到的一样。关键是看看这种组合的反应是否更持久，因为大多数人都知道，汽车T细胞的反应率很高。区别因素将是更持久的反应。这还有待观察，我们需要治疗更多的患者，并获得更多的随访时间，以了解情况是否如此。
靶向肿瘤学：这项研究的下一步是什么
”
Cowan：每个人都在寻找改善汽车T细胞的方法，无论是使用检查点抑制剂还是使用不同的双重组合靶点。我想每个人都在寻找一种方法，让汽车T细胞存活得更好一点。人们失望的是，尽管有很高比例的患者对CAR T细胞有反应，但几乎所有的患者都会复发，不像CD19-CAR T细胞，在CD19-CAR T细胞中，我们看到有30%到40%的患者有长期持久的反应。我们只是没有看到多发性骨髓瘤。
的下一步是，一旦我们获得最佳剂量来扩大我们正在治疗的患者数量，就要治疗更多的患者。目前我们正在治疗这项研究中的19名患者，但超出这一范围将是非常好的。理想情况下，通过比较BCMA-CAR-T细胞和BMCA-CAR-T细胞与GSI的二期随机研究，将获得这两种方法的前瞻性比较。我认为这些是下一步的关键，随着我们的进一步发展，有更多的病人和更多的研究。
靶向肿瘤学：从这些数据中得到的主要信息是什么？”
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-Cowan:GSIs确实增加多发性骨髓瘤患者BCMA的表达。当我们将其与BCMA-CAR-T细胞结合使用时，我们看到了在非常低的剂量水平下具有高反应率和非常持久的反应的有希望的结果。研究结果令人鼓舞，这可能是一种使BCMA-CAR-T细胞更好的方法。
靶向肿瘤学：您对过去几年来您如何看待CAR-T细胞在这一患者群体中的作用有何看法
”
Cowan：我总是告诉病人一件事，这是非常早的。类似的情况是，alloSCT最早是在20世纪80年代到现在。我们在如何管理毒性和如何改善长期结果方面看到了显著的改善。这是[汽车T细胞]的开始。
一些例子说明我们是如何通过使用全人类BCMA汽车来改进的。虽然这看起来微不足道，但它很重要，因为免疫原性可能降低，或者免疫系统消除汽车的可能性降低。如果你仔细想想，如果有一种小鼠抗体，并且使用了一些汽车T细胞，那么它具有更大的免疫原性潜力。使用完全人性化的汽车另一个很有前途的领域是对BCMA-CAR-T细胞使用检查点抑制剂。我还发现了obinutuzumab（Gazya）淋巴瘤的数据，这是一种令人兴奋的CD20双特异性抗体。我们看到以前接受过CAR T细胞治疗的患者有反应。人们一直在谈论它是汽车T细胞还是双特异性抗体，但我认为我们应该利用两者的能力。我认为他们不必互相排斥。我认为组合方法将是一个合乎逻辑的进步。
有很多令人兴奋的方法来推进这个领域。关键是要尝试所有这些方法，而不仅仅局限于说我们有BCMA汽车T细胞，它们像这样工作，就这样。我认为我们必须改进它，我希望我们的GSI研究结果是我们可以做到这一点的一种方法。
参考：
Cowan AJ，Pont M，Sather BD，et al。全人Bcma-CAR-T细胞联合γ分泌酶抑制剂提高复发或难治性多发性骨髓瘤患者Bcma表面表达的有效性和安全性。提交时间：2019年ASH年会和博览会；2019年12月7日至10日；佛罗里达州奥兰多。海报204。“
