专家呼吁对NSCLC免疫治疗的预测性生物标记物进行更多的研究

德克萨斯大学安德森癌症中心助理教授内格罗在接受靶向肿瘤学采访时,回顾了癌基因驱动的非小细胞肺癌患者对ICB治疗反应的研究数据.

Marcelo valati negroo,医学博士

Marcelo valati negroo,医学博士

在2019年世界肺癌大会上的演讲中,医学博士Marcelo valati negroo说,PD-L1/PD-L1阻断的引入彻底改变了非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗。不过,他指出,目前只有一小部分患者从中受益。为了提高受益患者的比例,需要更多的预测性生物标记物来指导患者的选择。

目前用于免疫治疗的预测性生物标记物有PD-L1和肿瘤突变负荷(TMB)。据新的研究,已知某些突变如乙酰胆碱酯酶对免疫治疗的效果较差,而那些具有其他驱动突变的患者可能有不同的反应模式,尽管还需要进一步的研究。

这一知识促使MD安德森癌症中心(MDACC)的研究人员确定癌基因驱动的nsclc是否具有不同的PD-L1表达模式或TMB以及免疫检查点阻断(ICB)治疗的不同结果。

这项研究被分为2个独立的回顾性队列,其中一个是MDACC队列,另一个来自Flatiron健康基金会医学临床基因组数据库(FH-CGDB)。研究者通过比较特定的NSCLC分子亚型

来评估临床结果的差异。结果显示,MDACC组中braf突变NSCLC患者对ICB的反应最为显著(P<0.01),无进展生存期(PFS)更长(P<0.01)。与其他NSCLC亚型相比,PD-L1的表达也有显著性差异。

FH-CGDB队列研究显示,在实际分析中,BRAF突变患者的全氟辛烷磺酸和总生存率(OS)与单纯ICB患者相似。此外,与egfrandher2阳性患者相比,该组患者TMB和PD-L1的表达(肿瘤评分≥1%和≥50%)更高(P<0.01),BRAFV600E突变也在该队列中被发现,这些患者TMB更低(5.9对13.7突变/Megabase;P<0.01),PD-L1的表达更高(大于1%:72%对61%;与非V600E患者相比,“-

这项研究表明,与其他NSCLC亚组相比,患有脑损伤的患者从ICB治疗中获益更大。研究者建议临床试验更密切地研究ICB治疗braf突变疾病。

在对靶向肿瘤学的采访中,内格罗,德克萨斯大学MD安德森癌症中心助理教授,回顾了癌基因驱动的非小细胞肺癌患者对ICB治疗反应的研究数据。

靶向肿瘤学:历史上,非小细胞肺癌患者的哪些亚组对PD-L1抑制有最好的疗效

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negroo:这是字段所在的位置。我们知道,免疫检查点阻断已经彻底改变了非小细胞肺癌的治疗,但作为单一药物,这些药物为少数患者提供了益处。目前,我们在预测生物标志物方面拥有的最大数据是PD-L1表达和TMB。高PD-L1、高TMB或两者结合的患者是历史上从免疫治疗中获益最多的患者。

我们还知道,有致癌因素的患者,如典型的蓝碱性畸胎症,与预后不良相关。最近,我们有先前发表的数据显示,有k11或KEAP1改变的肿瘤与更缺乏免疫的微环境有关,它们也与免疫治疗的不良结果有关。

这是NSCLC领域从免疫治疗中获益的当前前景。

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靶向肿瘤学:如何确定哪些亚型预后差

negroo:你有免疫标记,也有基因组标记。为了检测这些癌症基因突变,你可以通过下一代测序小组或整个外显子组测序来实现。对于易位,也有其他的方法,如免疫组织化学,基于RNA的方法,血液分析现在也可以检测到这些变化。至于PD-L1的表达,通常是通过免疫组织化学进行的。多种抗体已被证明是免疫治疗的有益预测。目前最有效的方法是达科22C3分析法,该法已被证实可用于培溴利珠单抗(Keytruda)。这些是我们在临床上通常评估的标准,也是临床上比较容易获得的方法。

靶向肿瘤:你能谈谈你的研究背景和结果吗

negroo:考虑到这一点,我们开始看到的是,知道经典的大剂量致畸与免疫治疗的耐药性有关,其他驾驶人如何表现自己?这个问题来自于这样一个事实,即我们更频繁地发现非小细胞肺癌中新的致癌因素。例如,在有再融合的患者中有LOXO-292的表达。这些司机越来越频繁,我们的问题是,这些驱动因素的行为是否类似于经典的强碱性致畸,或者它们对免疫检查点阻断有不同的反应模式。

我们所做的是利用两个不同的致癌基因驱动的肺癌队列,共1000多名患者。一组来自MD Anderson癌症中心,另一组来自Flatiron数据库,我们称之为CGDB组。我们观察到her2andegfrexon20突变与低反应率和短PFS等不良结局相关,类似于典型的gfr畸形。但是,另一方面,有V600E和非V600E突变的肿瘤患者显示出更好的结果。有效率高达60%。我知道这受客观反应分析的小样本限制,但在MD-Anderson癌症中心队列中,PFS的持续时间从7.4个月延长到CGDB队列中的9.5个月。

我们研究的另一个问题是,在这些不同的分子群中,TMB和PD-L1的表达模式是否存在差异,因此我们利用基础医学数据库,包括3500多例癌基因驱动的非小细胞肺癌患者,这些患者都被描述为PD-L1和TMB。我们在这些组中发现了TMB和PD-L1表达的不同模式。从PD-L1的表达开始,brafv600e—肿瘤组织中PD-L1的表达高于其他分析组。对于TMB,我们显示brafnon-V600E和含有braf-non-V600E或KRASmutations的肿瘤都比我们分析的其他驱动因素有更高的TMB。

靶向肿瘤学:为什么您期望brafnon-V600E和KRASmutations的患者比其他患者从免疫治疗中获得更多的益处

negroo:现在还不能完全理解。最近公布的数据中有一些假设。其中一项研究表明,突变与PD-L1表达增加有关,这是由肿瘤环境中免疫刺激细胞因子的增加决定的。这是一种可能性。另一个是突变本身更频繁地与新表位的产生相关,因此它们可能更具免疫原性,更容易被免疫系统识别。这是我们有数据支持的两个假设,但这些假设需要在翻译和临床研究中进一步评估。

靶向肿瘤学:这项研究还有下一步要做的吗

negroo:对于这些对免疫治疗更具抵抗力的致癌因素,我认为靶向治疗仍然是最好的方法。对于分类gfr,我们有欧西米替尼(Tagrisso)和其他正在开发的化合物。甚至还有一个问题是,在前线将这些方案与化疗相结合是否有好处。这是我看到的一条前进的道路。

,但是,使用基于免疫的方法,我们仍然需要更好地理解为什么这些突变与耐药性相关。我们小组正在做一些临床前的工作来解决这些问题,也在研究实际病人肿瘤样本的转化工作。我相信未来的研究会回答这些问题。

至于brafg组,在黑色素瘤治疗中的临床数据表明,联合BRAF加或减MEK抑制剂,联合PD-1/PD-L1抑制剂是一个有趣的方法。它显示出很高的应答率,并且延长了PFS,我认为这值得在NSCLC中进一步评估。但这主要集中在V600E设置中,我们有数据支持酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的使用。

在非V600E组中,我们有来自我们组的数据,我们在今年的ASCO年会上介绍了这些数据,表明非V600E突变可能对MEK加或减BRAF抑制剂的组合敏感。有一些理由不仅可以测试这种人群的TKI组合,甚至有可能在未来将它们与免疫检查点封锁结合起来。我们的研究表明这些突变可能来自TKIs,有望在不久的将来发表。

参考文献:

Negroo M、Skoulidis F、Montsion M等。与非小细胞肺癌的其他致癌因素相比,BRAF突变与PD1/PDL1阻断的益处增加相关。提交地点:2019年世界肺癌会议记录;2019年9月7日至10日;西班牙巴塞罗那。摘要MA03.05.“