针对结肠癌的最佳实践是由医学博士John H.
Strickler领导的一次针对性肿瘤学基于案例的同行观点演讲中讨论的主题.
John H.Strickler，医学博士
John H.Strickler，医学博士
针对结肠癌的最佳实践是由John H.Strickler，医学博士，Duke Health医学肿瘤学家领导的基于病例的目标肿瘤学同行观点演讲中讨论的主题。和一群医生一起，斯特里克勒讨论了治疗方案和支持他所选择的左半结肠癌和右半结肠癌的治疗方法的研究，这些方法是基于一个右半结肠癌转移患者的真实病例。
病例
一个53岁的白人男子，他从未有过检查结肠镜呈交给他的初级保健医生，他有疲劳，黑便和腹部压痛，他被发现有贫血。他的病史相当平淡无奇，显示高血压控制得很好。他的母亲死于乳腺癌，但在60岁后被诊断为
。病人接受了结肠镜检查，结果显示在结肠右侧，即升结肠上有一个溃疡性无梗阻性肿块。病理证实为浸润性低分化腺癌。进行了有限的面板测试，其中包括扩展的ras和braftesting。发现ABRAFV600E突变，有微卫星稳定病。胸部、腹部和骨盆的CT表现为广泛转移性疾病，伴有多叶性肝损伤和双侧肺结节，其疾病分期为cT4N0M1。
靶向肿瘤学：您如何为该患者排序分子图谱
”
Strickler:每个机构都不同。在全国范围内没有一个标准的方法，而且保险报销也很混乱。我知道在我所在的州，没有商业付款人会为全面的基因组分析买单。即使它被医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）覆盖，它也不会被蓝十字覆盖。医疗保险将覆盖某些疾病，如肺癌，作为基础医学，但没有其他支付者会补偿它。
最初，[我们称之为]下一代测序[NGS]。但称之为下一代测序的问题是，它并不能捕捉到所有你能描绘肿瘤的方法。你有免疫组织化学（IHC），现在有RNA测序。还有其他类型的技术，NGS可能太有限了。全面的基因组分析指的是所有潜在的生物标志物，你可以测试的不仅仅是一个基于DNA的NGS小组。（当我说有限的时候）大约是50个或更少的基因，所以通常不包括扩增和融合。当你谈到一个扩大的小组时，我认为超过50个基因，加上扩增和融合，以及其他可能“可用药”的东西。但这可能是主观的。
靶向肿瘤学：你认为治疗这个病人的最佳方法是什么
”
Strickler：这是一种右侧肿瘤，因此根据80405和FIRE-3试验，化疗加抗EGFR可能不是这个病人的正确选择。1,2
当你观察转移性结肠癌的中位生存率时，通常是，[根据[80405]和FIRE-3[试验]治疗的患者看到30个月范围内的生存时间。在这些研究中，aBRAF阳性肿瘤患者的生存期通常在14个月左右。就自然史而言，他们的肿瘤与胰腺癌比结肠癌更为相似。对癌症类型的治疗是一个非常激进和困难的崇拜，这对我们如何治疗这些癌症有影响。
基于部落试验，这是一个意大利试验，他们观察了FOLFOXIRI[伊立替康，5-氟尿嘧啶（5-FU），叶酸和奥沙利铂]与FOLFIRI[伊立替康，5-FU，叶酸和贝伐单抗发现FOLFOXIRI有更高的应答率，在那些预后较差的患者中有很强的获益信号，BRAF.
病例（续）：
患者用FOLFOXIRI和bevacizumab治疗。在治疗2级中性粒细胞减少症后，治疗耐受性良好。
2个月后的随访扫描显示，他的肝脏和肺部病变减少了35%。他继续服用FOLFOXIRI和贝伐单抗4个月，然后出现1级神经病变。最终，他被转到了FOLFIRI和bevacizumab，
，直到4个月后，他变得更加疲劳并开始减肥，他的表现一直很好。影像学显示一个新的2厘米的左侧肺部病变和相关的胸腔积液。他的ECOG表现状态是1。
靶向肿瘤：对于这样的病人，我们有什么关于BRAF靶向策略的数据
”
Strickler：当我们谈论抑制BRAF、NTRK或HER2时，我们谈论的是肿瘤不可知策略。我们开始认为所有的肿瘤都是一样的，但事实上，每个肿瘤都有自己的线路，我们发现，对结肠癌BRAF抑制剂vemurafenib[zelbaraf]的单药反应率大约是5%，而对黑色素瘤是45%。因此，结肠癌对单药BRAF抑制的反应很差，这就是激发这一最新一波抗BRAF策略的原因。几年前，Scott Kopetz，MD在ASCO[美国临床肿瘤学会年会]上提出了[SWOG S1406]试验，博士学位。[这是一项大型的，II期的，合作的，积极的小组研究，旨在研究BRAF突变肿瘤患者的抗BRAF策略。4现在，正如我所说的，这些患者的生存率很低。这项研究的主要终点是无进展生存期，因为他们允许交叉。所以，如果你允许cross；over，你就不能把存活率作为主要终点，[因为]它会混淆数据。
控制臂得到西妥昔单抗[Erbitux]和伊立替康，治疗臂包括vemurafenib、伊立替康和西妥昔单抗[VIC]三重组合。[结果显示]抗BRAF联合抗表皮生长因子受体（EGFR）联合全身化疗的患者PFS增加一倍以上，且具有统计学意义。基于[这项研究]，我们现在在国家综合癌症网络[NCCN]指南中将此作为一种选择。生存效益也有上升的趋势，但这项研究在具体研究生存率方面显得不足。
[这些都是]非常温和的结果。平均PFS为4.3个月并不是那么令人兴奋。但与此同时，我们必须记住我们从哪里开始治疗这些病人。一般来说，他们做得很差。
是我们第一代尝试给BRAF下药，市场上有新的BRAF抑制剂，[而且]现在有新的反BRAF策略。研究发现，至少在临床前，如果你给MAP激酶途径中的多个点用药，你可以增加抗BRAF策略的益处。
BEACON试验结合了3种药物：encorafenib[Braftovi]，BRAF抑制剂；binimetinib[Mektovi]，MEK抑制剂；然后是西妥昔单抗，一种EGFR抑制剂。安全性引入，非随机数据，在30名患者中。5第三阶段研究刚刚完成登记，并报告了阳性生存数据，因此这将是我们在未来12个月内对BRAF阳性结肠癌的新护理标准。
这是令人印象深刻的数据。[对于]安全引入的生存数据，中位总生存期[OS]为15个月。所有这些患者都在二线和三线，平均生存期为15个月，而作为一个群体，他们的平均寿命为12至14个月。这是令人印象深刻的生存数据，wi我倾向于更早，而不是更晚。
病例（续）：
患者是从雷戈拉非尼开始的。
靶向肿瘤学：如果患者在下一代测序中表现出不融合怎么办
Strickler:NTRKis一个基因，参与神经信号，如疼痛和本体感觉。这是它的正常功能。现在，当通过一个融合事件，它被融合到另一个基因的活性启动子上，它就会被激活并导致恶性肿瘤。
Larotrectinib【Vitrakvi】是一种高选择性的TRK【原肌球蛋白受体激酶】抑制剂。由于融合极为罕见，他们不得不制定一个发展策略，将所有实体瘤一起进行检测。[观察]122名使用ntrkfusions的患者的集体数据集，有一篇伟大的新英格兰医学杂志的文章显示了最初切断的结果，而欧洲肿瘤医学会（European Society of Medical Oncology，ESMO）的数据是对此的更新，试验仍在进行中。据《新英格兰医学数据杂志》报道，7例结直肠癌可出现不扩散，其发生率约为0.1%，约为千分之一的患者。这项研究的有效率为80%（在整个患者队列中）。你可以看到这些病人对广泛的肿瘤（包括胰腺癌、乳腺癌或涎腺癌）有巨大而深刻的反应。
一些病人产生了抵抗。其中一个有一个nonex-shy；加压融合，所以这个基因没有产生蛋白质。另一个病人有一个溶剂前抗性突变，因此病人有一个先前的TRK抑制剂，然后发展出一个看门人突变，这也赋予了对larotrectinib的抗性。因此，除了少数没有
的病例外，几乎所有的患者都有某种形式的益处，令人印象深刻的是这些反应的持久性，84%的反应在[研究]发表时仍在进行，而在发表时还没有达到反应的中位持续时间。所以，这是一个病人的本垒打，如果你发现[不融合]。这导致了FDA的批准，[这是]FDA的第二个与肿瘤无关的批准，第一个是pembrolizumab[Keytruda]，用于治疗microsat；ellite不稳定性高的癌症。这是larotrectinib的一个里程碑式的成就，它是一种伟大的药物问题是很少有患者有资格使用它。
Entrectinib是另一种TRK抑制剂，[但是]它更多的是一种非选择性的TRK抑制剂。它也会击中NTRK、ALK和ROS1。这些数据在ESMO报告了54名患者。8主要终点是有效率，尽管仍在进行中，但有效率为57%，因此没有那么令人印象深刻。他们发现结直肠癌患者的患病率是相同的，大约是他们数据集的7%。该药物的中位反应持续时间已达到10个月，中位PFS为11个月。
我还将指出，这些药物通常耐受性很好。他们可能有1级或2级的不良反应，通常，你会听到病人描述一种精神模糊的感觉，这种感觉很难分级，但我想知道这是否与TRK参与中枢神经系统有关。它们都穿过血脑屏障，是小分子，对脑转移很有效。
靶向肿瘤学：如果病人有2例结肠癌扩增，你会如何治疗？
Strickler：当你和病理学家交谈时，他们会告诉你乳腺癌在显微镜下有相同的表达，[但是]胃癌是不同的。它们一般都是异质的，所以会有一小块的正性和负性。你可能认为结肠癌更像是胃癌，有异质性的表达，但事实上，它看起来就像显微镜下的乳腺癌。它倾向于有一个均匀的表达。这很少见，但如果我们检查足够多的病人我们会看到的。该病的患病率为3%，与akras突变一样，它也具有对EGFR抗体的抵抗力，尽管这些数据仍然是有争议的，而且从低级到高级是一个梯度。正是那些高年级的2份工作带来了最大的阻力。[低级别]抗EGFR治疗仍有一定的疗效，[在HERACLES]的研究中，[在意大利进行的]
”
“
研究中，[inves；tigators]筛选了约1000名kraswild型疾病患者进行了2例放大，他们发现并治疗了约30名患者。有效率为30%。[之前的数据显示]雷戈拉非尼有1%的应答率，否则所有这些患者都会得到雷戈拉非尼。TAS-102的应答率超过2%。这肯定比我们最好的治疗方法好得多。PFS为21周，6个月的PFS为33%，84%的患者有肿瘤缩小。IHC 3+患者向最佳反应聚集。IHC 3+患者的HER2表达水平最高，[这]预示着从双重HER2治疗中获益最大的水平，曲妥珠单抗[赫赛汀]和拉帕替尼[泰克布]。
我亲自治疗了这样一个HER2阳性结肠癌患者，我们不能得到超过750毫克的拉帕替尼，因为腹泻。MyPathway是一个大篮子试验，也用2种基因技术药物trastuzumab和pertuzumab（Perjeta）在更大的患者组中测试了抗HER2策略，57例HER2阳性患者。10他们将应答率作为主要终点。赫拉克勒斯和MyPathway之间有一个主要的区别：MyPathway允许患者进行基因突变和基因突变……应答率为30%，[但是]大多数患有KRAsmutation的患者没有从trastuzumab和pertuzumab中获益。我们从MyPathway中学到的是，如果你要给出这个策略，它应该是forKRASwild类型的。听意大利人说，他们是对的。他们应该是贝克拉斯威德式的。该病的中位生存期约为11.5个月。
我们现在有SWOG[S]1613研究[NCT03365882]，这项研究正在美国全国范围内进行。希望这将导致trastuzumab/pertu；zumab的注册批准。这是一项随机研究，针对的是Raswand2型结肠癌阳性患者，他们将被随机分为曲妥珠单抗/培妥珠单抗和西妥昔单抗/伊立替康，当他们进展时，他们将被允许交叉。
引用
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