在一次对靶向肿瘤的采访中，医学博士Prithviraj Bose回顾了他关于识别和治疗骨髓纤维化进展的想法，他最近在2019年SOHO年会上介绍了这些想法.
Prithviraj Bose，MD
Prithviraj Bose，MD
在治疗进展为ruxolitinib（Jakafi）的骨髓纤维化患者时，没有既定的治疗标准，Prithviraj Bose，MD.在进展为AML的情况下，长期存活的唯一机会是使患者得到缓解，以便他们可以接受异基因造血细胞移植。当晚期骨髓纤维化患者服用软骨霉素时，需要新的治疗方法以获得更好的疗效。
软骨霉素是这类患者的标准一线药物。直到最近，在ruxolitinib上的进展之后，还没有二线药物可用。
最近，fda批准fedratinib（Inrebic）治疗中2或高危原发性或继发性骨髓纤维化患者，填补了在二线治疗中对Janus激酶抑制剂（JAK）的未满足需求。这项批准是基于雅加达试验的数据。
在最近对雅加达-2试验的重新分析中，使用了修订的和更严格的对鲁克立尼布耐药/不耐受的标准，6个月的非拉替尼治疗后的脾脏反应率为30%，德克萨斯大学安德森癌症中心白血病系副教授Bose在接受肿瘤靶向治疗的访谈时，症状缓解率为27%
，回顾了他对鉴别和治疗骨髓纤维化进展的想法，他最近在2019年SOHO年会上发表了这篇文章。
肿瘤靶向治疗：你能提供一个SOHO演讲的概述吗
”
Bose：我今年的任务是讨论骨髓纤维化的进展，这有点挑战，因为它不是一个定义明确的实体。在不同的临床试验中使用了不同的定义，但在
这个我的主题是识别和治疗进展的问题上还没有达成很多共识。基本上，国际工作组（IWG）2013年的标准是进步的正式标准。但是，这些是为了脾脏的进展和白血病的转化，就是这样。然而，在实践中，患者可以在许多方面取得进步。你可以让脾脏生长。你的症状会恶化。你的血液计数可能会恶化，我指的是贫血或血小板减少症的发展。你可以让白细胞计数上升。你也可以让爆炸消失，并最终进入加速或爆炸阶段，这与白血病转化相同。它可以是这些事情中的任何一个，也可以是这些事情的组合，因为患者并不总是在一个维度上取得进展。
目前，这些患者还没有一个完整的可用量。柔红霉素是大多数骨髓纤维化患者的标准一线药物。进展，对我来说，通常意味着软骨霉素的进展。
我们刚刚获得了FDA对非德拉替尼的批准。这是一个新的选择，这肯定是一个有效的选择，在许多病人谁进展鲁克立尼布。雅加达-2研究的一些数据支持fedratinib在ruxolitinib后的设置中的使用。
有趣的地方在于，当你观察在ruxolitinib后的设置中研究了药物的各种试验中使用的定义时。例如，JAKARTA-2最初有一个松散的定义，然后使用一个严格的定义重新分析数据。最近对另一种雅加达2抑制剂pacritinib（PAC203）的试验使用了与雅加达2号修正分析相同的定义。希望（这意味着）这一领域正在形成某种共识。有趣的是，当他们使用修订后的定义时，答复率发生了巨大的变化。最初报告的脾脏反应率为55%，根据新定义，为30%。症状尽管应答率几乎相同，但在最初和重新分析中分别为26%和27%，
在非德拉替尼之外，还有许多研究药物在鲁索替尼治疗后进行了研究。想到的有抗纤维化药物PRM-151，端粒酶抑制剂imetelstat，JAK2抑制剂NS-018，还有很多。我在演讲中提到的
就是imetelstat。我们在ASH 2018年会上看到的数据引起了很大兴趣，因为在这个后ruxolitinib的环境中，似乎有一个很好的存活率。据报道，这些患者服用更高剂量的乙酰甲胺四乙酸，大约需要30个月。这让人们大吃一惊，因为据报道，这种环境下的存活时间只有13到14个月。MD安德森癌症中心和莫菲特癌症中心都证明了这一点。这当然很有意思，但随后你又回到了什么是ruxolitinib失败的定义，以及在imetelstat试验中是如何定义的。
对此有很多细微差别，可能会产生潜在的影响，并给你一个明显不同于你预期的数字。例如，意大利人最近报告了鲁克立尼布治疗后慢性期患者27个月的中位生存率。这让你想知道，是不是有些人比其他人更早地停止了软骨病。这就是为什么在某些研究中存活时间更长，而在其他研究中存活时间更短的原因吗？
我认为imetelstat数据必须在各种定义的上下文中获取。不过，我要说的是，Moffitt小组将imetelstat的数据与他们自己的历史控制进行了比较，发现它确实有效。
除了这一二线设置之外，我还讨论了对ruxolitinib的次优响应。再次，各种定义已经被使用，一些试验没有使用任何定义，由研究者自行决定。另一些人试图给它下定义。我特别喜欢的是帕萨克利西布试验，它是一种PI3Kδ抑制剂。我认为他们对次优反应有一个很好的定义。在使用8周或更稳定剂量的软骨霉素6个月后，如果患者的脾脏超过10厘米，或有5到10厘米的症状，这被认为是次优反应，我认为这是一个合理的定义。
在这一设置中有很多药物已经过测试。[数据]在这一点上是初步的。我们没有太多的数据。一种有趣的药物是溴脱氧核糖核酸抑制剂，CPI-0610，还有一些我们正在等待数据，[我们希望在下一次ASH会议上看到]。
我最后提到的是进展为急性髓系白血病，这被称为blast转化。不幸的是，这方面的治疗进展甚微。我们和其他人已经尝试了软骨素加地西他滨，结果相当令人失望。尽管给病人提供一个可以在门诊部获得的治疗方案很容易，但[生存效益]并不好。[例行程序仍然是]让他们完全缓解，并带他们去移植，不幸的是，这个标准一点也没有改变。
的肿瘤靶向治疗：就非德拉替尼和软骨痛的不良反应而言，有什么不同
”
Bose：在我看来，这两种药物在疗效和毒性方面非常相似，但并不完全相同。例如，如果你观察鲁克立尼布舒适性试验和非德拉替尼雅加达试验中的脾脏反应率和症状反应率，你会注意到脾脏体积减少、症状总分减少以及贫血和血小板减少的比率，主要[不良]影响是可比的。但是，我要指出的是，fedratinib也是FLT3的抑制剂，这就是为什么人们认为它会导致胃肠道（GI）毒性的nt量，这是我们在软骨霉素中没有看到的。
我们现在有8年的上市后批准和使用软骨霉素的经验，是一种耐受性很好的药物。在许多病人身上使用过它，（我知道病人）会头痛、头晕和瘀伤，但这些比其他任何东西都更烦人。大多数患者没有任何[不良]反应，
与非德拉替尼合用，我们的经验较少，但由于FLT3的抑制作用，有胃肠方面的作用。众所周知，最初，人们担心韦尼克患上了fedratinib的脑病，这导致了最初的研发者赛诺菲（Sanofi）停止了该药的生产。这种担忧在一定程度上得到了缓解。这些病例被重新分析，只有一个被发现是韦尼克脑病的真正病例。我不认为这是个大问题。我相信标签上有一个黑匣子警告。例如，我会非常小心地对待营养不良的人，因为他们已经为这样的事情做好了准备。这些是我们想到的主要区别。
靶向肿瘤学：您对NCCN指南中关于JAK抑制剂使用的特殊考虑有何看法
”
Bose：对于ruxolitinib的使用，我们已经在指南中列出了这些特别的注意事项，fedratinib刚刚发布了新的指南。我想谈的一个问题是，大约一年前，欧洲有一份有争议的报告谈到了JAK抑制疗法导致非霍奇金淋巴瘤风险增加的可能性。正如作者所说，虽然它是一种与JAK抑制剂有关的普遍现象，但绝大多数患者都有ruxolitinb，因为这是批准的药物。在特别考虑中提到了这一点。我提出这个问题的原因是我们已经知道淋巴瘤在骨髓增生性肿瘤患者中更为常见。包括我们在内的几个团体已经证明了这一点。具体来说，在这份报告发表之后，我们回顾了我们在MD Anderson的经历，并在《血液》杂志上发表了文章，但事实并非如此。与那些没有接受软骨霉素治疗的患者相比，我们没有发现软骨霉素治疗的患者中非霍奇金淋巴瘤的增加。我们不认为这是一个真实的现象，我认为NCCN指南包含这两部分数据很重要。另外，最初的研究将JAK抑制剂作为一个整体，所以如果这是一个效应，那就是一个类效应。但是，我觉得根本就没有风险。
靶向肿瘤学：你会给使用这两种JAK抑制剂的社区肿瘤学家什么建议
”
Bose：在我自己的实践中，我要做的是从ruxolitinib开始。同样，这是一种自批准以来已有8年经验的药物。这是一种耐受性很好的药物，对总的生存率有好处。在很大程度上，这会让人们很快感觉好很多。当然，也有一些患者是难治性的，或者是耐药的。
考虑到这两种药物的疗效和主要毒性（贫血和血小板减少症）相似，对我来说，没有理由从非拉替尼开始。我想从鲁克丽替布开始。然后，在ruxolitinib之后的设置中，当我看到失败的迹象时，我绝对会使用fedratinib。再次，[失败的迹象没有明确界定]。但是，根据临床经验，我认为你很清楚什么时候[鲁克立尼布]不起作用。在对雅加达-2更严格的重新分析中，他们显示30%的脾脏体积减少率是不错的，27%的症状缓解率也是不错的。我认为这是一种很好的二线药物，我们很高兴我们现在有了一种继柔红霉素之后的二线药物。
靶向肿瘤学：你认为还有其他对治疗前景很重要的新兴药物吗
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“Bose：有一个感兴趣的代理叫做momolotinib。它将进入一个叫做动量试验的关键试验。这是一种之前已经进入第三阶段试验的药物，结果喜忧参半。这种药物也是从最初的开发人员Gilead Sciences那里获得的，Sierra Oncology现在正在复活它。他们现在正在进行一项针对达那唑的III期关键试验，并将症状和贫血作为主要和关键的次要终点，而不是脾脏反应。这是由以前对这种药物的研究结果所告知的。我认为这是一种人们期待的药物，因为它可以改善贫血。这将是一件很好的事情。
否则，有一大堆的研究药物，现在谈论还为时过早
