在对靶向肿瘤学的采访中，Weil Cornell medicine血液学/肿瘤学部医学助理教授Peter Martin博士叙述了与一线MCL治疗相关的医师交叉讨论，并提供了他自己的专家意见.
Peter Martin，MD
Peter Martin，MD
肿瘤学家对地幔细胞淋巴瘤的研究有共识：没有病人是相同的。因此，目前尚无治疗套细胞淋巴瘤（MCL）的标准。相反，治疗应该根据患者和疾病的一些特点对每个患者进行个体化。
在每次医疗交火期间进行的同行讨论：血液恶性肿瘤会议显示了前线管理中的一些争议，包括应在年轻或年长的病人。然而，医生们一致认为，年轻患者对强化治疗的反应比老年患者好，BTK抑制应作为二线治疗。
最近的研究也在探索进一步改善BTK抑制剂反应的方法。例如，ibrutinib（inbruvica）与CDK4/6抑制剂palbociclib（Ibrance）联合进行的一期剂量发现研究表明，该方案对先前治疗的MCL患者有效。在本试验中，最大耐受剂量为伊布替尼560毫克/天，在第1天至第21天给予帕博西利100毫克/天。在试验中，患者的总有效率为67%，完全有效率为37%。2年无进展生存率（PFS）为59.4%。
一项二期研究（AFT-32）正在进行中，以收集MCL患者中ibrutinib和palbociclib联合应用的更多数据（NCT03478514）。
在接受Peter Martin，MD，targeted Oncology采访时，Weil Cornell医学血液学/肿瘤学系医学助理教授，叙述了与一线MCL治疗相关的医师交叉讨论，并就这一主题提供了自己的专家意见。
定向肿瘤学：对于肿瘤学家来说，在当今形势下了解一线治疗MCL最重要的是什么
”
MARTIN：对任何人都没有标准，治疗需要个性化。作为肿瘤学家，我们需要记住所有的疾病特征，包括形态学、细胞学、Ki-67、p53状态、患者共病情况和年龄。然后，我们需要仔细考虑患者的目标是什么，并将其与现有的治疗方法结合起来。
靶向肿瘤学：肿瘤学家对MCL的一线治疗是否存在争议
”
MARTIN：听到关于前线治疗的讨论很有意思。总的来说，我认为有一个共识，即年轻患者可以通过更密集的治疗手段，至少在PFS方面做得更好。我认为大多数[医生]对大剂量阿糖胞苷诱导治疗对强化治疗感兴趣的年轻人持开放态度。但是，有趣的是，人们对铂试剂的作用[其重要性]有不同的看法，对于阿糖胞苷诱导后自体干细胞移植的需求存在不确定性，
是一个普遍的共识，即年轻人可以通过强化治疗，至少在PFS方面。但是，也许，对于如何最好地提供这种治疗以及应该给予何种巩固和维持，有一系列的意见。
关于老年患者，对于这种方法有一个普遍的共识，但是对于治疗的一些细微差别有一些不一致。总的来说，人们一致认为老年患者的治疗可能会不那么集中。许多人认为苯达莫司汀（Treanda）是老年患者一线治疗的主要化疗方式，但这并非普遍正确。R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松）和VR-CAP（硼替佐米、利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素和强的松）骨干对老年患者来说仍然是合理的，并且有很多好的数据支持他们。
关于阿糖胞苷在老年患者中的作用仍然存在一些不一致。它对年轻病人有效。[问题是]我们是否应该仅仅根据老年患者的年龄而对他们隐瞒？很有趣的是，在法国，他们仍然尽可能地给予。这在美国并不常见。
靶向肿瘤学：肿瘤学家对MCL患者的维持和后续治疗是否也存在争议
”
MARTIN：另一个问题是关于利妥昔单抗在苯达莫司汀主干后的维持，特别是在老年患者中。大多数（医生）都反对，尽管其他人，像我一样，认为这可能有作用。在老年患者中也是一样，我们必须考虑到很多因素，并尝试制定一个方案来实现我们的目标，即帮助人们在没有很多淋巴瘤相关问题的情况下过上更好的生活。这在MCL中很有挑战性，可能比其他淋巴瘤更具挑战性。
几乎是全面的，每个人都同意最好的二线治疗应该从BTK抑制剂为主的治疗开始。北美和欧洲也是如此。在欧洲，他们还不能在二线环境下使用阿卡拉布丁（Calquence），而在美国，我们可以。在北美，ibrutinib和acalabrutinib可能在MCL的二线设置中被类似地看待。
靶向肿瘤学：你能解释MCL亚组之间正在出现的差异以及这些患者应该如何区别对待吗
”
MARTIN:MCL显然是一种异质性疾病，可能比10年前认识到的还要严重。从生物学上讲，MCL具有白血病的非淋巴结表现已经被广泛认可并被列入世界卫生组织的淋巴肿瘤分类中。这些MCL细胞倾向于从一个通过生发中心反应的细胞进化而来。他们倾向于besox11阴性，ighv突变，并且他们倾向于更懒惰的临床行为。其中一些患者可能继续发展为p53突变和胚泡样改变。
与之分开，有更典型的MCLs典型的淋巴结患者。这些细胞来源于未通过生发中心的MCL细胞。大多数情况下，它们呈阳性或突变。平均来说，他们[通常]的预后比白血病的非淋巴结患者差。不过，大约20%或更多的人可以在相当长的一段时间内被观察到。所以，在生物学上，它们是有区别的。
此外，具有更高增殖状态的胚泡形态往往会变得更糟。那些有TP53突变或高p53蛋白表达的患者往往情况更糟。通常，Ki-67，胚泡形态，和p53是齐头并进的，但这并非普遍正确。这些病人可能应该接受不同的治疗。特别是，p53突变的非囊胚性患者，可以通过非化疗途径进行治疗。那些具有囊胚形态和p53突变的患者可能应该在治疗早期接受同种异体干细胞移植，或者考虑进行CAR T细胞的临床试验。
靶向肿瘤学：您最近对MCL中ibrutinib和palbociclib的联合进行了一期剂量发现研究。如何考虑这种组合来改善MCL患者的反应？
MARTIN:Ibrutinib是治疗MCL的好药，因为所有BTK抑制剂都对MCL有好处。但它们留下了很大的改进空间。大约有30%的人没有反应和反应者中，大多数通常在一年内复发。这明显不同于CLL的情况，在CLL中，人们可以对单一的BTK抑制剂稳定多年，甚至现在，甚至几十年。
[在Weill Cornell Medicine]我们试图找到改善BTK抑制剂的方法，我们开始研究来自对ibrutinib耐药的患者的细胞，并且发现一些活跃的途径绕过了BTK的封锁。我们观察了将这些伊布替尼耐药细胞暴露于palbociclib（一种CDK4抑制剂）中，有趣的是，palbociclib没有太多的单药活性。
，但我们发现，由于palbociclib而导致生长周期停滞的细胞随后对伊布替尼的杀灭敏感。因此，我们可以在暴露于palbociclib后使ibrutinib耐药细胞对ibrutinib再敏感。因此，我们进行了一项I期试验，我们发现联合用药总体上耐受性良好存在一些骨髓抑制，这是目前乳腺癌中已被批准的palbociclib所预期的。我们还发现了一个提示，可能有一些免疫影响，所以我们有一些人皮疹，这可能提示为什么联合用药可能更有效。
我们还发现大约30%的人没有反应，换句话说，那些可能对伊布替尼主要难治的患者仍然主要对伊布替尼和帕洛昔单抗联合治疗难治。但对伊布替尼敏感的患者似乎有一种快速而深刻的反应，似乎比我们期望的伊布替尼本身更持久。
当然，这是一个第一阶段的试验，我们不能从中得出主要结论。但我们现在正在进行一项AFT-32的第二阶段试验，[我们计划]完善我们的一些科学假设，使我们能够选择最有可能从这种组合中获益的患者。所以，试验正在进行，进展相对顺利。希望在几年后，我们能看到一些有趣的数据。
参考：
Martin L，Bartlett NL，Blum KA，et al。ibrutinib联合palbociclib治疗原发性套细胞淋巴瘤的一期临床试验。2019年；133（11）：1201-1204。doi:10.1182/blood-2018-11-886457。“
