在对靶向肿瘤的采访中，David Polsky，医学博士，讨论了对BRAF突变，不能切除，转移性黑色素瘤患者的分析结果.
他强调了下一步验证这些发现的必要步骤，并可能使用ctDNA帮助转移性黑色素瘤患者的治疗决策.
David Polsky，MD，PhD
David Polsky，MD，PhD
在基线时循环肿瘤DNA（ctDNA）的存在与BRAF突变体黑色素瘤患者使用BRAF抑制剂治疗的预后不良有关。根据在2019年ASCO年会上提交的最新分析，研究结果证明了对具有aBRAFV600E突变的不能切除转移性黑色素瘤患者进行ctDNA监测的临床有效性。在COMBI-d试验（NCT01584648）中，345名患者的
样本在基线和第4周进行了分析治疗。所有患者都有aBRAFV 600E或V600K突变，随机接受达布非尼（Tafinlar）和曲美替尼（Mekinist）或达布非尼单独治疗。
研究者使用突变特异性滴状数字聚合酶链反应（PCR）检测，并将ctDNA结果分为阳性或阴性（±0.25拷贝数/毫升）。分析所有患者的无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）。此外，研究人员将基线乳酸脱氢酶（LDH）水平视为一个预后因素，尽管LDH水平通常不用于指导治疗决策。
基线ctDNA在92.7%的患者中检测到，但与生存率无关；201名患者有配对基线和第4周可用的ctDNA样本。分析显示，40%的患者在第4周时ctDNA呈阴性，并经历了长时间的全氟辛烷磺酸和全氟辛烷磺酸，相比之下，60%的患者的ctDNA仍呈阳性。
在第4周时检测不到的ctDNA与生存效益之间存在关联。LDH水平高的患者在基线时生存期延长。对于基线LDH高的患者，ctDNA监测可用于预测达布拉芬尼或达布拉芬尼加曲美替尼的治疗结果。
在接受目标肿瘤科的采访时，David Polsky，医学博士，NYU Langone Health的皮肤科教授，讨论了braf突变，不可切除，转移性黑色素瘤患者的分析结果。他强调了下一步验证这些发现的必要步骤，并可能使用ctDNA来帮助转移性黑色素瘤患者的治疗决策。
靶向肿瘤学：您是如何将ctDNA作为无法切除的转移性黑色素瘤的生物标记物进行分析的
”
Polsky：这项研究正在研究ctDNA作为黑色素瘤的潜在生物标记物；它正在许多其他癌症类型中发展，但我们特别感兴趣的是它如何用于监测患者的疾病活动。我们与诺华公司合作，对名为COMBI-d的达布拉芬尼/曲美替尼与达布拉芬尼的对比试验中的患者进行研究，从而批准了对brafv600e突变黑色素瘤患者进行达布拉芬尼/曲美替尼联合治疗。这项试验招募了大约400名患者，平均随机。我们有345名患者在基线检查时的样本，还有大约200名患者在第4周时的样本。我们用液滴数字PCR法测定了brafv600e/K突变样品的ctDNA。这些都是研究预先确定的，因为这是研究的一个纳入标准；每个人都必须有aBRAFV600突变。
靶向肿瘤学：你的分析结果是什么
”
Polsky：我们发现，在基线水平，ctDNA的数量可以预测生存率，这与之前的一些研究形成了对比，这些研究显示，无论存在与否，ctDNA的数量都是正或负的。我们有一个非常高的检测率，93%的患者使用该平台在血浆中检测到了brafv600e，这是迄今为止同类研究中最高的检测率。由于液滴数字化技术，我们能够非常精确地定量。当我们分析这些水平而不是仅仅是缺席或在场时，我们发现在Cox多变量分析中，这些水平与结果相关。这是第一次这样做。
然后我们看了第4周的样本，因为这是我们可以得到的，我们发现第4周的水平也可以预测生存效益。如果患者在第4周没有检测到ctDNA，他们有一个扩展的PFS和OS，大约是在第4周检测到持续ctDNA的患者的两倍。我们认为，随着更多的研究和额外的时间点，这可能会成为患者和医生的一个监测工具，帮助他们更好地调整治疗。
例如，在开始治疗后ctDNA持续阳性的患者，医生可能会希望添加额外的治疗，可能有额外的毒性风险，但也有额外的好处。然而，如果患者在治疗过程中清除了ctDNA，他们可能只需坚持他们正在做的事情，等待观察是否进展，然后根据需要添加另一种疗法。这就是我们所认为的未来，但当然还需要更多的研究。我认为这是一个重要的第一步。
肿瘤靶向治疗：从这项分析中有没有什么结果真的让你感到惊讶
”
Polsky：我们对93%的检测率感到非常惊喜，因为以前，检测率在某些情况下确实从50%变化到80年代的高位，但很少超过90%。我们很惊讶我们有93%的检出率。否则，我会说这是我们希望的结果。
靶向肿瘤学：您希望进行哪些额外的研究来进一步验证这些数据
”
Polsky：我们希望查看其他时间点。我们只有第4周的样本可供使用，但第8周、第12周等周的样本确实可以用作监测试验。目前，还没有一种可用于患者的监测试验；乳酸脱氢酶是AJCC分期标准的一部分，我们甚至知道在这组患者中，它可以预测生存结局。ctDNA与LDH无关。我们正在做一些进一步的分析，试图在此基础上建立一个可能的生存模型，但我们认为这将是更具预测性的，因为我们有更多的样本可用。
最终，如果这一切看起来仍然很有希望，我们希望做一个临床试验，我们可以随机化患者，以作出治疗决定例如，在试验中进行预先规定的二线治疗，然后在进展期患者切换到另一种药物，然后根据ctDNA与放射治疗进展（这是治疗的标准）的对比上升，他们可以随机进行[治疗]。对于我们来说，这将是一个令人兴奋的试验，看看标记物是否具有临床实用性，而不仅仅是临床有效性，这也是我们目前所证明的。
靶向肿瘤学：这个工具如何与目前可用于确定患者预后的其他工具相适应
”
Polsky：这都是无法切除的转移性黑色素瘤，所以这些患者基本上都在接受CAT扫描的治疗和监测。这是护理的标准。另一个潜在的应用可能是将其与影像学结合使用，因此在肿瘤委员会的会议上，我们经常会有这些不确定的影像学发现，约翰·霍普金斯小组的一篇论文建议，如果你在现有信息中加入ctDNA，它可以帮助人们更好地解决不确定的发现。这是一个非常小的研究，但这是另一个我们可以尝试的潜在应用。
靶向肿瘤学：你目前有没有为这项研究计划的下一步行动
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“”Polsky:现在，这只是研究用途。它不可用于临床，但我们已经做了很多工作，并从国家卫生研究所获得资金，用于分析评估这些分析。我们正在制定如何运行它们的方案，所以技术上其他商业公司可能正在运行这些分析，但你必须从分析验证到临床验证，这是什么意思，当你有20个拷贝/毫升的突变DNA？这就是我们现在正在做的。临床效用，当然，是它是否改变你的管理。这是一种类似于药物开发管道的生物标记物开发管道，所以我想我们处于第二阶段和第三阶段之间，当我们考虑所需的不同步骤时，第三或第四阶段是真正的临床实用程序。
靶向肿瘤：你认为这项技术在其他肿瘤类型中应用吗
”
Polsky：还有其他癌症正在使用中，不是用液滴数字PCR，而是用其他技术。例如，在结肠癌，II期结肠癌的临床试验中，在切除术后，患者没有其他可测量的疾病，但他们对患者肿瘤中发现的突变进行ctDNA测量，并专门寻找它们。如果仍然存在，这些通常不会接受辅助治疗的患者将被随机分配到辅助治疗或不辅助治疗。这些研究正在进行中，看到结果将是非常令人兴奋的，看看在手术后ctDNA突变的基础上，该人群是否有益处。
参考：
Syeda MM，Wiggins JM，Corless B等。循环肿瘤DNA（ctDNA）动力学预测达布非尼（D）或D+曲美替尼（T）治疗的不可切除或转移性黑色素瘤患者（pts）的生存率。临床肿瘤学杂志，2019；37（增刊；文章摘要9510）
