在对靶向肿瘤学的采访中，医学博士Richard S.
Finn讨论了KEYNOTE-240试验的结果.
他说，尽管这些结果在统计学上没有显著意义，但它们仍然具有临床意义.
Richard S.Finn，医学博士
Richard S.Finn，医学博士
根据在2019年ASCO年会上提交的最终分析数据，KEYNOTE-240（NCT 02702401）试验显示在二线肝细胞癌（HCC）环境中有生存益处，但未达到主要终点。1随机，安慰剂对照的第三阶段研究调查了接受过索拉非尼（Nexavar）治疗的晚期肝癌患者的培溴利珠单抗（Keytruda）。
keynote-240试验旨在确认第二阶段试验的结果，这导致FDA加速批准了检查点抑制剂彭布罗利祖马。总的来说，413名患者被随机分为2:1接受培溴利珠单抗加最佳支持治疗或安慰剂和最佳支持治疗。
在中位随访13.8个月后，无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）都得到了改善，这是本研究的共同主要终点。然而，根据预先指定的方案标准，这些发现不符合统计显著性。彭布罗利珠单抗组的死亡率降低了22%（HR，0.78；95%CI，0.611-0.998；P=0.0238），虽然客观应答率（ORR）与KEYNOTE-224试验的先前数据保持一致，
KEYNOTE-224是一项二期试验，研究单药培溴利珠单抗治疗进展或对索拉非尼不耐受的晚期HCC患者。2对于包括在本试验中的104名患者，ORR为17%。PFS中位数为4.9个月，OS中位数为12.9个月，24%的患者出现
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三级治疗相关不良事件（TRAEs），而最常见的TRAEs为天冬氨酸转氨酶升高、丙氨酸转氨酶升高和疲劳。KEYNOTE-240试验的研究人员注意到，安全性与KEYNOTE-224试验和其他彭布罗利珠单抗试验相似。
在接受靶向肿瘤科的采访时，Richard S.Finn，医学博士，血液学/肿瘤科医学系临床医学教授，加州大学洛杉矶分校Geffen医学院和加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心信号转导和治疗项目主任讨论了KEYNOTE-240试验的结果。他说，尽管这些结果在统计学上没有显著意义，但它们仍然具有临床意义。
靶向肿瘤：在肝癌二线治疗中研究彭布罗珠单抗的基本原理是什么
”
Finn:KEYNOTE-240是一项PD-1抗体与二线肝癌最佳支持治疗的III期随机安慰剂对照研究。显然，PD-1抑制剂已经在许多疾病中得到应用，并产生了巨大的影响，所以这里的理论基础来自两个方面。首先，90%的肝癌发生在某些背景肝病和炎症状态下。有些免疫不耐受是由慢性炎症引起的，可能导致肝癌的发生。此外，有2项II期研究表明，PD-1导向疗法
对肝癌有相当好的疗效。首先，nivolumab的CheckMate 040研究是一、二线患者的II期研究，二线患者的有效率约为15%。有反应的患者有很长的反应持续时间；反应的中位持续时间超过16个月。这些数据并不是你通常在肝癌患者身上看到的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的情况，TKIs在一线和二线治疗中是被认可的。然而，当这项研究开始时，并没有批准在HCC中使用二线药物。
KEYNOTE-224是另一个在二线药物类似人群中使用pembrolizumab的单臂二期研究蒂恩斯。同样，我们发现有15%左右的应答率，应答的中位持续时间非常长，远远超过1年。nivolumab和pembrolizumab都加快了对美国二线的审批。KEYNOTE-240研究是一项第三阶段的研究，目的是在一个随机的环境中证明这些药物可以改善这些患者的预后。
靶向肿瘤：KEYNOTE-240试验是如何设计的
”
Finn:KEYNOTE-240，正如我所说，是一项随机、安慰剂对照的第三阶段研究。病人必须有索拉非尼之前，无论他们进展或变得不容忍。事实证明，绝大多数患者是索拉非尼的进展者。他们必须有Child-Pugh A肝功能，我们排除了侵犯主门静脉（也称为肝外门静脉）的患者，因为这些患者预后很差。
患者被随机分为2:1给培布罗利珠单抗组和安慰剂组，研究有两个终点。一个是第一次中期分析时的全氟辛烷磺酸，另一个终点是全氟辛烷磺酸。重要的是要理解的是，研究的统计设计需要相当高的严格性才能被称为积极的。我的意思是α，对于1型错误（假阳性）的显著性，这个值最初是在全氟辛烷磺酸和全氟辛烷磺酸之间分配的，因为这是两个主要终点。在进行最终分析之前，我们还对OS进行了两次中期分析，并在ASCO上进行了展示。这些额外的分析还要求我们降低P值，称之为统计显著性。
每次我们查看中期数据时，研究小组将不得不从你开始的数据中减去一些α。在一天结束的时候，最后的分析OS的值必须是0.017，而PFS的值必须是0.001，所以（这是一个）非常高的统计条被称为阳性。在大多数研究中，p值为0.05。如果你小于0.05，你是阳性的，但是由于这项研究的设计方式，你受到了一点惩罚，所以这个值会下降。
针对肿瘤的研究：最终分析的结果是什么
”
Finn：我们在ASCO上展示了研究的最终结果。至于PFS，中位数从3.8个月到4.2个月，危险比（HR）为0.71，置信区间（CI）小于1，但该值为0.02，高于要求阳性的0.001。在第一次中期分析中观察到了PFS，随着时间的推移，你看到的是PFS曲线仍然相当平坦，在这里我们有大约16%的患者在我们跟踪他们的过程中没有进展。这在许多其他疾病的免疫检查点研究中是典型的，在这些疾病中，全氟辛烷磺酸的中位数并不一定能反映整个治疗效果。
对于OS来说，这是令人印象深刻的。对照组为10.6个月，治疗组为13.9个月。这对中位操作系统来说是3个多月的改进。CI的上限为0.998，HR为0.78。[死亡风险]降低了22%。同样，这里的值是0.0238，但要想确定，它必须是0.017。尽管如此，这对操作系统来说是一个非常有力的结果，但是由于要求的值，我们不能说这是一个积极的研究，因为它没有达到主要的终点。
这是一个非常有临床意义的结果，特别是当我们观察到18.3%的应答率时。中位缓解时间为13.8个月。这就是我们在免疫肿瘤学领域所希望的。如果它像在黑素瘤中，反应率远远超过50%，那就太好了，但这在很多方面确实证实了II期研究的结果。这些结果导致了反应持续时间的加速批准。
的毒性，这里真的没有什么新鲜事。对手k肯定的，我们必须继续尝试。
引用：
Finn RS，Ryoo BY，Merle P，et al。KEYNOTE-240:pembrolizumab（Pembro）与最佳支持治疗（BSC）对晚期肝细胞癌（HCC）二线治疗的第3阶段研究结果。临床肿瘤学杂志，2019；37（suppl；abstr 4004）。朱亚克斯，芬恩，埃德琳，等。培溴利珠单抗治疗晚期肝细胞癌患者之前使用索拉非尼（KEYNOTE-224）：一项非随机、开放标签的2期试验。《柳叶刀肿瘤学》，2018；19（7）：940-952。doi:10.1016/S1470-2045（18）30351-30356
