纳莫地诺森治疗晚期肝癌Child-Pugh-B7疗效显著

根据一项随机II期试验的结果,新型药物纳莫地诺森在晚期肝癌和严重肝功能不全患者中显示出良好的安全性.

新型药物纳莫得诺森(CF102)在晚期肝癌(HCC)和严重肝功能不全患者中显示出耐受性和良好的安全性,根据一项随机II期试验的结果,

尽管与安慰剂相比,意向治疗组(ITT)的总生存率(OS)改善的主要终点没有达到,但该试验确实显示,在儿童普氏B7级疾病患者中,A3AR激动剂的OS是有希望的一项预先计划的亚组分析,研究人员认为值得进一步分析。

“该亚组分析显示儿童Pugh B7患者有积极的疗效信号,”首席研究人员Salomon M.Stemmer,医学博士在2019年ASCO年会上介绍该研究结果时说。“良好的安全性和缺乏肝毒性,以及在Child-Pugh B7亚群中观察到的临床活性,支持了纳莫地平的进一步临床发展。”

目前,在晚期肝癌和Child-Pugh B类疾病患者中,没有系统的治疗显示出临床益处,仍然是一个未得到满足的重要医疗需求。

该药物正在被研究作为晚期肝癌和Child-Pugh B类肝硬化患者的潜在治疗方法,A3AR在肝肿瘤细胞中高表达,在癌旁正常细胞中低表达,提示A3AR作为肝癌药物靶点的合理性。Namodenoson的作用机制涉及Wnt和NF-kB信号通路的下调。

Namodenoson已在开放性I/II期试验(NCT00790218)中证明了在晚期HCC和Child-Pugh B病患者中具有良好的初步活性,显示8.1个月的中位OS。

双盲、安慰剂对照、国际、多中心,随机II期试验(NCT02128958)旨在进一步评估纳莫地平作为二线疗法治疗晚期肝癌和儿童普氏B级肝硬化的疗效和安全性。“Kdspekdsp

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”研究者筛选了136名患者,将78名患者2:1随机分为纳莫地平(n=50)和安慰剂(n=28)。namodenoson组患者每天连续两次口服25 mg A3AR拮抗剂。

OS是试验的主要终点,次要终点包括安全性、无进展生存率(PFS)、总有效率(ORR)和疾病控制率(DCR)。

在基线水平,namodenoson组的患者年龄中位数为62岁(24-81岁),安慰剂组为66岁(41-83岁)。两组患者中,73%为男性,72%的Child-Pugh评分为7分,其余为8分或9分。38%的患者有丙型肝炎病毒,22%有乙型肝炎病毒。此外,三分之二的患者甲胎蛋白水平高于400纳克/毫升,四分之一的患者曾接受过化疗栓塞术,

Stemmer,来自以色列特拉维夫大学Petah Tikva和Sackler医学院的Davidoff癌症中心,Rabin医学中心,注意到两组在Child-Pugh评分方面存在不可预测的不平衡,在ITT分析中,Child-Pugh评分为9分的9名患者均被随机分配到namodenoson组。

,namodenoson组的中位OS为4.1个月,安慰剂组的中位OS为4.3个月(HR为0.82;P=0.46),而安慰剂组的中位OS为4.3个月(HR为0.82;P=0.46)发现有统计学意义。纳莫地平组和安慰剂组的PFS中位数分别为2.6个月和1.9个月(HR,0.82;P=0.46)。56例Child-Pugh评分为7的患者中,

,然而,与安慰剂组相比,使用纳莫地平组的PFS中位数增加(分别为6.8个月和4.3个月;HR,0.77;P=0.40),中位PFS也有改善(3.5对1.9个月;HR,0.87;P=0.65)

在12个月时,namodenoson组的OS率为44%,相比之下,Child Pugh B7病患者安慰剂组的OS率为18%,

在基线检查后至少有1个可评估的评估(n=55),namodenoson组的ORR为9%,安慰剂组为0%;DCR为分别为26%和10%(P=0.013),

Stemmer注意到,经mRNA检测,患者白细胞A3AR表达水平在治疗过程中没有实质性改变,“证明持续使用纳莫得诺森治疗不会导致脱敏或失去靶点。”

1/2级治疗相关不良事件(TRAEs)在纳莫得诺森组20%的患者中观察到,而安慰剂组为50%。1例以上发生的1/2级反应包括:纳莫得诺森组各2例恶心、体重增加;安慰剂组3例乏力,体重增加、促甲状腺激素升高各2例;纳莫得诺森组1例

,3级低钠血症1例,仅3级namodenoson组出现TRAE,安慰剂组出现1例3级贫血和3级疲劳。Stemmer指出低钠血症可能与肝硬化有关。

参考文献:

Stemmer SM、Manojlovic NS、Marinca MV等。一项二期、随机、双盲、安慰剂对照试验,评价A3腺苷受体激动剂(A3AR)纳莫得诺森(CF102)作为二线治疗儿童普氏B型(CPB)晚期肝癌(HCC)的疗效和安全性。临床肿瘤学杂志,2019;37(suppl;abstr 2503)