Nivolumab和高剂量伊普利单抗改善转移性尿路上皮癌的疗效

CheckMate 032试验的最新结果发现,与nivolumab单药治疗或低剂量伊皮利木单抗联合治疗相比,nivolumab联合伊皮利木单抗治疗可提高重度预处理的转移性尿路上皮癌患者的客观有效率.

Padmanee Sharma,MD,PhD

Padmanee Sharma,MD,PhD

CheckMate 032试验的最新结果发现,与转移性尿路上皮癌(mUC)的严重预处理患者相比,nivolumab(Opdivo)与ipilimumab(Yervoy)合用能提高客观反应率(ORR)nivolumab单药治疗或低剂量伊非利木单抗联合治疗,nivolumab 1 mg/kg加伊非利木单抗3 mg/kg(NIVO1+IPI3)诱导ORR为38.0%(95%CI,28.1%-48.8%)。nivolumab 3mg/kg(NIVO3)单药治疗组的ORR为25.6%(95%CI,16.4%-36.8%),nivolumab 3mg/kg加ipilimumab1mg/kg(NIVO3+IPI1)治疗组的ORR为26.9%(95%CI,18.7%-36.5%),3组患者的中位反应持续时间均在22个月以上,NIVO3继续提供持久的抗肿瘤作用和更长的随访时间。我们的研究结果表明,结合PD-1和细胞毒性T淋巴细胞抗原-4抑制mUC的临床活性,正如先前观察到的nivolumab和伊皮利木单抗对多种肿瘤类型的抑制,”作者由德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Padmanee Sharma博士领导,在临床肿瘤学杂志上写道。“NIVO1+IPI3联合治疗的疗效尤其有希望,尽管研究设计排除了直接比较,但相对于NIVO3和NIVO3+IPI1组的ORR最高。”

患者在多中心、开放标签、多臂、I/II期检验032试验的mUC队列中在8个国家的38个地点接受治疗。纳入标准包括肾盂、输尿管、膀胱或尿道的UC;转移性或局部晚期不可切除疾病先前铂类化疗后的疾病进展;完成铂类新辅助或辅助治疗后1年内复发。所有患者的ECOG表现状态均为0或1。

排除标准包括脑转移、自身免疫性疾病、全身皮质类固醇使用、实验性抗肿瘤疫苗和T细胞或免疫检查点调节剂的既往治疗。患者被随机分配到入组时开放的治疗臂中;由于NIVO1+IPI3臂后来被扩大,在其他试验臂的入组被关闭后,更多的患者被纳入该臂。所有受试者的治疗一直持续到疾病进展或不可接受的毒性,并且不允许剂量减少。

主要终点为ORR,进一步以反应持续时间(DOR)为特征。次要终点包括无进展生存率(PFS)、总生存率(OS)、安全性和耐受性。

NIVO3组有78名患者,而NIVO3+IPI1组有104名患者。在NIVO1+IPI3组中,92名接受治疗的患者中有86名在其他2组完成登记后登记,从而导致不同的随访时间。超过60%的患者在每个组中接受了2个或更多的先前治疗方案。

NIVO3组的平均PFS为2.8个月(95%CI,1.5-5.3),为2.6个月(95%CI,NIVO3+IPI1组为1.4-3.9个月,NIVO1+IPI3组为4.9个月(95%CI,2.7-6.6)。12个月时,全氟辛烷磺酸的发生率分别为17.9%、22.6%和25.9%,NIVO3、NIVO3+IPI1和NIVO1+IPI3组的

的发生率分别为9.9个月(95%CI,7.3-21.1)、7.4个月(95%CI,5.6-11.0)和15.3个月(95%CI,10.1-27.6)。在12个月时,OS的发生率分别为47.3%,38.3%和56.9%

,NIVO3组的中位DOR为30.5个月(95%CI,8.3个月至不可估计[NE]),NIVO3+IPI1组为22.3个月(95%CI,12.8个月—NE),NIVO1+IPI3组为22.9个月(95%CI,9.8个月-NE)。无论基线肿瘤PD-L1表达水平如何,每只手臂的平均DOR都是相似的研究人员发现,

Sharma等人指出,他们的结果是迄今为止所见的最高ORR。研究人员写道:“此前,在彭布罗珠单抗045号基调试验与研究者选择化疗的对比中,在27.7个月的中位随访中,铂预处理人群中报告的免疫治疗的最高ORR为21.1%。”2

大多数患者都经历了与治疗相关的疾病不良事件(TRAE),包括84.6%的NIVO3组(n=66)和NIVO3+IPI1组(n=88),80.4%的NIVO1+IPI3组(n=74)。三级和四级治疗组间差异较大,NIVO3组21例(26.9%),NIVO3+IPI1组32例(30.8%),NIVO1+IPI3组36例(39.1%)。NIVO3组和NIVO3+IPI1组各有1例死于治疗相关性肺炎,NIVO3组有3例(3.8%)因分级≥3级而中止治疗,NIVO3+IPI1组有12例(11.5%)和NIVO1+IPI3组有10例(10.9%)。最常见的是内分泌和肝系统,皮肤和胃肠道,研究人员发现,大多数3/4级治疗相关的不良事件是通过使用免疫调节药物来解决的。

这项研究的局限性包括,它不是设计用来直接比较治疗组之间的结果,每个治疗组有不同的随访时间,或者使用标准当前实践比较器。“然而,正在进行的III期CheckMate 901试验将进一步评估NIVO1+IPI3联合化疗对先前未治疗的mUC患者的疗效,”作者写道。“目前研究的每一个分支中相对较小的样本量也可能是一个限制,特别是在评估肿瘤PD-L1表达对疗效的影响方面。”

Sharma等人得出结论,随着随访时间的延长,NIVO3单独和与伊匹利单抗联合表现出持续的抗肿瘤活性。他们写道:“NIVO1+IPI3提供了所有治疗方案中最大的抗肿瘤活性,具有可控的安全性。”。“这一结果不仅支持了对mUC中NIVO1+IPI3的进一步研究,而且证明了免疫治疗组合在该病中的潜在益处。”

参考文献:

Sharma P,Siefker Radtke A,de Braud F,et al。Nivolumab单独与伊普利木单抗治疗转移性尿路上皮癌:检查032 Nivolumab 1 mg/kg加上伊普利木单抗3 mg/kg扩张队列结果。临床肿瘤学杂志。2019年;37(19):1608-1616.doi:10.1200/JCO.19.00538。Bellmunt J、de Wit R、Vaughn DJ等。彭布罗珠单抗(pembro)与研究者选择(紫杉醇、多西紫杉醇或长春花碱)治疗复发性、晚期尿路上皮癌(UC)的第3期KEYNOTE-045试验的两年随访。临床肿瘤学杂志2018;36(增刊;文章摘要410)