David R.
Gandara，医学博士，讨论了他做出的治疗决定和支持他治疗非小细胞肺癌患者的建议的数据.
David R.Gandara，医学博士
David R.Gandara，医学博士
David R.Gandara，向一组医生解释最近针对肿瘤的基于病例的同行观点，介绍他做出的治疗决定和支持他治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者建议的数据。甘达拉，加州大学戴维斯医学院血液学/肿瘤学系医学教授，加州大学戴维斯综合癌症中心胸科肿瘤学项目主任，解释了在考虑使用免疫疗法时，根据3例不同的非小细胞肺癌患者的病例情况做出治疗决策的因素。
病例1
一名59岁的白人男子向他的医生提出胸痛、咳嗽和呼吸困难的症状。他的ECOG性能状态是1。他过去的病史包括高血压和骨关节炎。他以前是一名吸烟者，有10年的吸烟史。
胸部和腹部CT扫描显示左下叶有一个9厘米长的棘状肿块，左半胸有房性胸腔积液，弥漫性肝结节，右肾上腺转移。PET/CT扫描显示左肺、胸膜、肝脏和右肾上腺摄取了18F-FDG。脑MRI对转移呈阴性，
下一代测序（NGS）对gfr、ROS1、BRAF、ALK、RET、MET、HER2和kras的分子畸变呈阴性。免疫组织化学（IHC）检测显示PD-L1的表达<1%，肿瘤突变负担（TMB）为每兆碱基10个突变。
你会在这样的病人身上做什么类型的分子检测，有什么治疗选择
”
我们的组织，国际肺癌研究协会（IASLC）与美国病理学院（CAP）和分子病理学协会（AMP）联合制定了指导方针，我们在2013年和2018年都做了同样的工作。如果你没有进入肺部，1
癌症，你可能不知道现在指南中有8种可治疗的癌基因。8种癌基因中有6种选择了靶向治疗药物，而不是免疫治疗[或]化疗免疫治疗。
CAP-IASLC-AMP指南[大纲]什么是强制性的“必须测试”以及“应该测试”癌基因。我要指出的是，美国临床肿瘤学学会、欧洲医学肿瘤学学会（ESMO）和国家综合癌症网络（NCCN）将所有这些都纳入了“应测”类别。这些指南中包括了KRASmutations，但我不同意这一点。这是纪念斯隆·凯特林（建议对克拉斯菲斯特进行检测）留下的；如果病人有阿克拉突变，那么你不必做其他任何事情。那是错误的。事实上，我们是第一个提出病人可以在陈述时重新进行克拉马顿和置换的人。[当我们第一次提出研究结果时，对此有一些争论。]我认为你不需要在2019年测试forkras。
建议你做以下之一：要么做一个广泛、全面的癌症小组，这通常意味着NGS…要么做大3，EGFR，ALK，andROS1，如果它们是阴性的，那就去做吧。指南还建议进行PD-L1测试。NCCN和ESMO今年还建议对TMB进行检测。
[这个病人是在一个广泛的NGS平台上进行检测的，但是病人的所有检测结果都是阴性的。IHC显示PD-L1表达<10%，肿瘤突变负担为每兆碱基10个突变。
对于PD-L1表达<10%和每兆碱基10个突变的IV期腺癌患者，您的首选治疗建议是什么
“”
“”
“”
“选项用于治疗的药物包括培美曲塞[Alimta]加卡铂；紫杉醇、卡铂和贝伐单抗[Avastin]；单用培美曲单抗检查点抑制剂[Keytruda]；培美曲塞、培美曲塞和卡铂；阿替唑单抗[Tecentriq]加紫杉醇、卡铂和贝伐单抗；nivolumab[Opdivo]加伊皮利单抗[Yervoy]；或者另一种方案。
这一基调-189试验是至关重要的。2这是一项培美曲塞加铂化疗的试验，或者与培溴利珠单抗联合使用的试验，我称之为“培美曲塞-非均质性非小细胞肺癌的一线试验，有交叉的可能。如你所见，这是一个积极的尝试。总生存率和无进展生存率的Kaplan-Meier曲线早期分离，保持分离，并且有相当比例的患者交叉。
这是一项积极的研究，不仅对全氟辛烷磺酸，而且对全氟辛烷磺酸。如果你用PD-L1水平观察OS，你会发现即使加上铂类化疗，最大的影响仍然在PD-L1水平≥50%的组中。但是，你可以看到在PD-L1表达阴性的患者中它仍然是相当阳性的。我个人的印象是，在我们免疫治疗的所有生物标记物中，如果你加上化疗，就会稀释一些生物标记物的潜力。化疗对于生物标记物来说是相对不可知的。
这项研究的另一个特点是彭布罗珠单抗与化疗的结合是有一个先前的试验KEYNOTE-024-在高PD-L1表达的患者中单独检测彭布罗珠单抗，≥50%。3意识到比较试验的不确定性，如果看看这两个试验中的high expressor，结果相当。这使我认为pembrolizumab作为一种单一的药物，无论是鳞状组织还是非鳞状组织，对PD-L1水平高的患者都是合适的治疗方法。这是我观点的基础，我的大多数肺癌同事都同意这一点。
回到培美曲塞和铂化疗与彭布罗珠单抗和单纯化疗相比，对PD-L1表达水平最高的患者，有效率更高。
阿替唑单抗是另一种抗PD-L1药物。关键研究[150号研究报告]导致FDA批准了非同质性NSCLC，不管PD-L1水平如何。4与BCP或atezolizumab+bevacizumab、卡铂和紫杉醇[ABCP]相比，试验了阿替唑单抗联合贝伐单抗、卡铂和紫杉醇[ABCP]，它有多个治疗臂。
我们关注的是4种药物方案。这又是一项积极的研究。每个人都会说，“与KEYNOTE-189相比，这看起来并不积极。”这是真的，但请记住，这里的比较器是贝伐单抗的一种治疗方案，在这里我们已经知道，与单纯化疗相比，贝伐单抗具有生存优势。对我来说，这并不奇怪，也不会减少结果。
你可能会问，“为什么你会使用这4种药物的方案，当与我们刚才看到的方案相比，你会在谁身上使用它？”？“嗯，有趣的是，所有的一线研究都排除了egfrmutation或lktranslocation患者，因为二线研究显示他们做得不好。事实上，危险率表明给予单药免疫治疗与给予多西他赛相比有一定的危害，因此这些患者被排除在外。然而，这项研究包括了他们，这是有益的。这4种药物方案对egfrandalk突变患者是有益的。我的印象是这是贝伐单抗引起的。我们知道贝伐单抗对非小细胞肺癌有一定的疗效。所以现在这是FDA批准的治疗方案。
TMB的不同检测方法是什么，它们之间有什么关系
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“”CheckMate 227是唯一一个具有T上肺（RUL）肿块伴右肺门和右气管旁淋巴结肿大。PET/CT扫描显示RUL肿块、肺门和气管旁淋巴结、多个颈椎和胸椎摄取18f-FDG。脑MRI对转移灶呈阴性，
CT引导下活检证实为腺癌，甲状腺转录因子-1呈阳性。他被诊断为转移性肺癌，腺癌亚型，T2N2M1b。
分子检测包括对EGFR、ROS1、RET、BRAF、HER2和ntrk呈阴性的NGS；以及对lkgene重排呈阴性的hc，TMB不可用。
患者开始使用培美曲塞、卡铂和培溴利珠单抗。经过两个周期的三胞胎治疗后，影像学显示RUL（5.2厘米）和一些骨病变进展。实验室结果显示癌胚抗原（34 ng/mL）、白蛋白（3.2 g/dL）和血红蛋白（10.2 g/dL）增加。
在这种情况下，PD-L1&le；1%，您会选择什么治疗
”
我不会只给这种彭布罗利珠单抗患者。对于每兆碱基0个突变的TMB，你不会给nivolumab加上ipilimumab。如果我们知道TMB低且PD-L1表达缺失，你可以用培美曲塞加卡铂或紫杉醇、卡铂和贝伐单抗来说明。
这个病人是从培美曲单抗加培美曲塞和卡铂或“pem-pem”方案开始的，在2个周期后，不幸的是，有进展疾病。所以它对每个人都不起作用。
这个病人二线治疗的选择是什么
”
请记住，患者已经有了基于铂的组合，并且他们已经有了检查点抑制剂。多西紫杉醇是长期的护理标准。在一个随机的III期试验中，拉美西鲁单抗加多西他赛呈阳性[对于这个适应症]。Nivolumab+ipilimumab正在这个环境的第二行进行研究。
我认为这是这个病例的一个要点，它有点像是gfr突变的肺癌，如果你在第一行使用奥西美替尼[塔格里索]，在那之后你做什么？就是当你给一个组合，就像铂类化疗首先使用一种检查点抑制剂，然后你所拥有的用于第三线治疗的药物转移到第二线。在这种情况下我通常做的是使用多西紫杉醇加拉美西鲁方案，在这种情况下就这样做了。
病例2（续）：
患者接受了多西他赛加ramucirumab（Cyramza）治疗，并获得了良好的部分反应。
患者采用这种疗法的理由是什么
”
这一理论基础是基于相关研究，其中包括所有组织学的参与者，他们[在基于铂的化疗方案期间或之后进行，有无贝伐单抗或维持治疗]。8这是一种不同的抗血管生成药物，但其作用机制不同，并与单用多西他赛进行比较。这是一项积极的研究。你可以看到危险率是适度的，平均操作系统为0.86，平均全氟辛烷磺酸为0.76。它的应答率增加了一倍。
抗血管生成药的加入似乎有助于这一III期试验，主要是在侵袭性疾病患者中。如您所见，根据一线治疗的持续时间，您可以看到OS和其他参数主要是在进展迅速的患者中。
病例3
一名71岁男子出现咳嗽、呼吸困难和疲劳。他过去的病史是显著的高胆固醇血症，高血压，和轻度银屑病三年以上没有治疗的蓟马（过去只有非甾体抗炎药）。他曾是一名吸烟者，有着30年的烟瘾史，而且他一直保持着体力活动。其ECOG表现为1.
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胸片CT显示左上叶2.5cm肿块，左肺门及双侧纵隔淋巴结肿大。PET/CT扫描显示肺肿块、左肺门、纵隔淋巴结及多发骨转移灶中18f-FDG摄取。进行支气管镜检查和经支气管肺活检。病理证实为鳞状细胞癌。IHC检测显示PD-L1表达水平为65%，TMB为每兆碱基16个突变。
在鳞状细胞肺癌患者中高TMB，高PD-L1表达，你会选择什么治疗？
在本例中，我将单独使用pembrolizumab。有些人可能会尝试彭布罗利珠单抗加化疗方案，因为化疗可以抵消银屑病关节炎。
KEYNOTE-024是彭布罗利珠单抗与铂类化疗的一线试验。3尽管彭布罗利珠单抗在PD-L1高表达的患者中出现交叉，但该方案仍然非常阳性。全氟辛烷磺酸和全氟辛烷磺酸显示出积极的效益。在这篇文章中我要指出的是，在鳞状组织学中，危险比是预测彭布罗珠单抗有益的因素之一。你可以看到，由于病人的数量只有56人，这些数据在统计学上并不显著。但是危险比是0.35，所以这是有原因的。鳞状细胞肺癌患者的TMB更高，且更趋于同质化。我们认为突变负荷与腺癌相比是同质性的，
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免疫治疗的鳞状肺癌因其突变负荷密度与腺癌相比是同质性的而成为研究的热点。不仅仅是突变的数量，还有突变的种类。我们偶尔会看到从未吸烟者患有鳞状细胞病，根据我的经验，即使他们患有鳞状细胞病，他们最终也会发生贫血或肛交。他们是不同的动物。
另一个需要考虑的研究是KEYNOTE-042.9这再次比较了单药培溴珠单抗和双药铂化疗，但不是PD-L1表达≥50%，而是PD-L1表达≥1%的患者。这是一项阳性研究，但在OS中，PD-L1表达水平最高的患者最为阳性。尽管如此，阳性危险比为0.81。
KEYNOTE-047是最近FDA批准彭布罗珠单抗治疗所有鳞状细胞肺癌的试验，10与KEYNOTE-189相似。这个试验中的化疗是不同的，它要么是紫杉醇，要么是nab紫杉醇加卡铂。他们在这次试验中没有研究吉西他滨。这是一项阳性试验，虽然与其他研究相比，数据还不成熟，但它已经获得了FDA的批准。
，如果你观察鳞状细胞病的这项试验，你会发现即使在没有PD-L1表达的患者中也有相当大的益处。我的猜测是，虽然数据还没有出来，但这将用于低PD-L1表达，但在相当数量的患者中高TMB。
病例3（续）：
患者是在彭布罗利珠单抗上开始的，并实现了PR。潜在的轻度银屑病性关节炎没有恶化。
该患者的自身免疫性疾病是否表明他是检查点抑制剂治疗的禁忌症
”
患者服用单药培溴利珠单抗并有PR。潜在的银屑病关节炎没有恶化。
一项由伦纳德和他的同事发表在2018年《临床肿瘤学杂志》上的研究观察了PD-L1抑制剂的使用在非小细胞肺癌和自身免疫性疾病患者中。11这项回顾性分析显示，只有23%的患者有自身免疫性疾病的恶化[4种激素需要]。自身免疫性疾病是一种广谱疾病，有严重的，也有轻微的。此人患有轻度银屑病性关节炎。他们没有狼疮或更严重的自身免疫性疾病。
参考文献：
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