ALK阳性的非小细胞肺癌患者在接受氯拉替尼治疗前至少接受过1种ALK酪氨酸激酶抑制剂治疗，并且与未发生ALK突变的患者相比，其ALK耐药突变率明显更高.
Alice T.Shaw，医学博士
Alice T.Shaw，医学博士，在ALK阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，在接受氯拉替尼（Lorbrena）治疗前至少使用过1种预先的ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗，并且与未接受分析突变的患者相比，存在抗肛药突变的患者的应答率明显更高，根据一项二期试验的分析结果。1研究结果表明，先前接受二代ALK-TKI治疗且肿瘤发生了分析突变的患者可能比未经耐药突变的患者对氯拉替尼治疗更为敏感。
氯拉替尼的客观有效率（ORR）曾接触过二代ALK-TKI的患者中，接受过ceritinib（Zykadia）或alectinib（Alecensa）治疗的患者中，接受过肛门置换的患者（69%）几乎是未接受肛门置换的患者（27%）的两倍。这一发现在对肿瘤组织进行基因分型以识别脂肪酸突变的患者中尤其明显。
这些发现表明，在以前接受过一种或多种第二代脂肪酸抑制剂的患者中，基于组织基因分型的分析可能会发现一个亚组的病人更可能从氯拉替尼中获得持久的益处，他们在最近发表在《临床肿瘤学杂志》上的报告中写道，
是二期注册试验的结果，2这导致FDA加速批准氯拉替布作为治疗ALK阳性转移性NSCLC患者的药物，这些患者已经在1种或多种ALK-TKIs上取得进展，结果表明，第三代ALK抑制剂对已接受第一代ALK-TKI环唑替尼（Xalkori）治疗的患者的ORR为69.5%（95%CI，56.1%-80.8%）。既往接受≥2种碱性血栓素治疗的患者的ORR为38.7%（95%CI，29.6%-48.5%）。
二期试验共纳入228名患者，其中30名患者治疗幼稚，排除在本分析之外。另外198名患者根据其先前的治疗暴露情况分为2-5个扩展队列，其中27名患者仅接受了先前的克里佐替尼（EXP2），27名患者接受了先前的克里佐替尼和化疗（n=32；EXP3A），1名患者接受了先前的二代ALK-TKI联合化疗（n=28；EXP3B），有2例既往ALK-TKIs伴/不伴化疗的患者（n=65；EXP4），和有3例既往ALK-TKIs伴/不伴化疗的患者（n=46；EXP5）。
分子图谱评估在无细胞DNA（cfDNA）和肿瘤组织的基线完成。肿瘤组织，不管是存档的还是从头开始的，都是用福尔马林固定的石蜡包埋组织样品的定制下一代测序（NGS）分析，用于检测离子Torrent PGM平台上第20至25外显子的碱性激酶结构域突变。血浆基因分型采用Guardant360 73基因cfDNA-NGS检测，其中，189例（95%）已完成cfDNA基线检测，其中45例（24%）cfDNA检测结果≥1个碱基突变，40例（21%）未检测到cfDNA。此外，191例患者有可用的组织样本，其中98例是新的，164例（86%）可用于NGS分析，40例（24%）显示≥1个碱基突变。
通过血浆基因分型发现最常见的碱基突变是42%的G1202R/del，24%的L1196M，24%的F1174X，18%的G1269A，肿瘤基因分型：G1202R/del为40%，F1174X为20%，I1171X为13%，G1269A为13%。在临床前模型中，每一种耐药突变都显示了对氯拉替尼的敏感性。
这些突变的频谱和频率根据各种先前的ALK-TKIs患者已经接受。在接受过环唑替尼治疗的患者中（EXP2到EXP3A），最常见的耐药突变是G1269A、F1174X和l116m；另一方面，在接受过≥1个第二代ALK-TKI（EXP3B到EXP5）的患者中，最常见的耐药突变是g120r/del，cfDNA检测阳性率为53%，肿瘤组织检测阳性率为55%，
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血浆基因分型的敏感性为61%（95%CI，44%-76%），特异性为82%（95%CI，67%-91%）。血浆基因分型和新发肿瘤组织基因分型的一致性为73%（95%CI，61%-82%）。
对突变状态的反应
在先前治疗的患者（EXP2-5）中位随访16.6个月后更新的结果表明，先前暴露于环唑替尼的患者（n=59；EXP2到EXP3A）的ORR为73%（95%CI，60%-84%）。在这些患者中，中位反应持续时间（DOR）尚未达到，中位无进展生存期（PFS）为11.1个月。
这些患者中有11例（19%）通过血浆基因分型检测到碱性突变，这些患者的ORR为73%（95%CI，39%-94%），而75%（95%CI，60%-87%的患者未经肛门置换，且曾接受过克里佐替尼治疗。肿瘤组织基因分型也发现了相似的结果，有和无醇变异的患者的ORR分别为73%（95%CI，39%-94%）和74%（95%CI，59%-87%），
先前接受过环唑替尼并进行过基因分型的患者中位PFS未达到，而通过血浆基因分型检测未进行基因分型的患者中位PFS为12.5个月（HR，1.03；95%CI，0.39-2.69）。组织试验（NR与12.5个月；HR，1.38；95%CI，0.48-3.98）和DOR也显示了类似的结果。
研究作者评论说，“大多数对环唑替尼耐药的肿瘤，包括那些未检测到ALK突变的肿瘤，仍然受到ALK的驱动，并且对更有效的ALK抑制剂仍有反应，“使氯拉替尼仍然是一个有效的选择。”以前接受过≥1个二代ALK-TKI治疗的患者中的
（n=139；EXP3B至EXP5），总体ORR为40%（95%CI，32%-49%），中位DOR为7.1个月（95%CI，5.6-24.4），中位PFS为6.9个月（95%CI，5.4-8.2）。通过血浆基因分型，其中32例（26%）有可检测到的ALK突变，在接受过≥1个第二代ALK-TKI治疗并经血浆检测发现ALK突变的患者中，
的ORR为62%（95%CI，44%-78%），而32%（95%CI，23%-42%的患者无抗肛药突变。经肿瘤组织检测，发现alk突变者的ORRs为69%（95%CI，49%-85%），无耐药突变者的ORRs为27%（95%CI，18%-38%），经从头组织检测，ORRs为69%和31%；经血浆基因分型，发现
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，中位PFS为7.3个月（95%CI，4.1-13.1）分析与5.5个月（95%可信区间，4.1-8.2）相比，无（HR，0.81；95%可信区间，0.50-1.31）。但通过肿瘤组织基因分型，有和无碱突变者的平均PFS分别为11.0个月（95%CI，6.9-NR）和5.4个月（95%CI，3.9-6.9）（HR，0.47；95%CI，0.27-0.83），DOR中位数为24.4个月，而非4.3个月。
“这些结果可能反映了目前血浆基因分型的局限性，以及血浆阴性病例包括真阴性和假阴性，这可能会损害血浆识别具有不同PFS的2个不同亚组的能力。”Shaw等人写道，
仅在新发组织检测中差异更为明显，其中alk突变患者的PFS中值为11.0个月（95%CI，6.9-25.6），而在w突变患者的PFS中值为4.0个月（95%CI，2.6-5.5）不存在（HR，0.20；95%CI，0.10-0.40）。
根据突变类型
发现氯拉替尼对EXP2和EXP5组之间患者中所有5种最常见的抗碱性突变具有抗肿瘤活性：G1202R/del，F1174X，L1196M，G1269A，和I1171X。
所有anALKG1202R/del突变患者（n=28）的ORR为57%（95%CI，37%-76%），中位DOR为7个月（95%CI，6.1-24.4），中位PFS为8.2个月（95%CI，5.6-25.6）。
在L116M突变患者（n=12），ORR为67%（95%CI，35%-90%）和中位DOR和中位PFS均未达到。
12名患者也有F1174X突变，这些患者的ORR为42%（95%CI，15%-72%），中位DOR未达到（95%CI，5.7-not-reach），中位PFS为7.4个月（95%CI，2.8-未达到）经氯拉替尼治疗。
在anALKG1269A突变（n=9）患者中，ORR为89%（95%CI，52%-100%），DOR和PFS均未达到中值。
只有8例患者有I1171X抗性突变。在这些患者中，ORR为75%（95%CI，35%-97%），DOR为4.2个月（95%CI，2.8-4.2），PFS为5.5个月（95%CI，4.1-6.9）。
大约三分之一的患者有超过1个碱基突变，这可能是复合或异源耐药机制的代表，研究人员建议，这两种情况都出现在经过严重预处理的患者身上。与≥1碱基突变（75%对56%）相比，仅有1个耐药突变的患者的ORR更高，仅有1个突变（24.4对6.1个月）的患者的DOR也更长，研究作者评论道：
“第二代ALK-TKI失败后，碱性突变与氯拉替尼临床反应之间的关联使人联想到gfrt790m作为第三代EGFR抑制剂osimertinib在早期TKIs失败后的预测性生物标记物。”。“因此，在第二代ALK-TKI失败的患者中，alk突变作为一个整体，可能类似于gfrt790m，用于识别对高强度第三代TKI更敏感的患者。
研究人员得出结论，需要进一步研究血浆和组织对alk突变和其他基因的基因分型作为反应和抗氯拉替尼。其中一项研究是国家癌症研究所的ALK主方案试验，该试验旨在根据ALK+NSCLC患者先前治疗的耐药突变，将患者与ALK-TKIs配对。
参考文献：
Shaw AT，Solomon BJ，Besse B，et al。晚期间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌ALK耐药突变及氯拉替尼的疗效【2019年3月20日在线发表】。临床肿瘤学杂志：10.1200/JCO.18.02236。Solomon BJ、Besse B、Bauer TM等。ALK阳性非小细胞肺癌患者中的氯拉替尼：全球第二阶段研究结果。柳叶刀肿瘤学。2018；19（12）：1654-1667。内政部：10.1016/S1470-2045（18）30649-1
