新的指南已经被开发出来，用于管理使用copanlisib（Aliqopa）观察到的滤泡性淋巴瘤（FL）患者在第三线或以后的治疗中的不良事件.
Bruce D.Cheson，医学博士
Bruce D.Cheson，医学博士
已经制定了新的指导方针，用于治疗在第三线或以后治疗的滤泡性淋巴瘤（FL）患者中使用联安利昔布（Aliqopa）观察到的不良事件（AEs）。一个由淋巴瘤、糖尿病和高血压专家组成的小组召开会议，为那些在这个病人群体中发现高血糖、高血压、非感染性肺炎、感染、腹泻和结肠炎、肝胆毒性等治疗突发性不良事件的医生制定支持策略
“考虑到copanlisib的非典型性AEs和安全用药管理的需要，有必要教育医生、护士和患者确保适当的患者治疗选择和遵守本文中提供的建议，”Bruce D.Cheson，医学博士领导的研究人员说，华盛顿伦巴第综合癌症中心的医生评论道：
在静脉注射磷酸肌醇3激酶（PI3K）抑制剂copanlisib后观察到了几种独特的AEs，但是这些作用被临床医生认为是暂时的和可逆的，并且药物的总体安全性与同类药物相比，这种药物的作用是可控的。
Idelalisib（Zydelig），另一种针对δ亚型的PI3K抑制剂，是同类药物中第一个在FL的三线治疗中获得FDA批准的药物。但是由于其毒性和随后的药物，人们对这种药物的热情很快就降低了获得了肝毒性和肠穿孔等不良事件的黑匣子警告。2同样，第三行中批准用于FL的口服PI3K-δ和PI3K-γ双重抑制剂duvelisib（Copiktra）在其标签上有致命感染和肺炎等不良事件的黑匣子警告。3
与前者不同，copanlisib具有很少的迟发毒性，并且在结肠炎、肺炎、肝毒性和感染性发作方面具有更有利的安全性，这可能是由于其间歇和肠外给药计划。然而，“copanlisib与一些麻烦且潜在严重的不良反应有关，其中一些是这种药物独有的，”研究作者写道。
在Dreyling等人发表的一项二期试验中，有43.7%的客观反应率，中位无进展生存期为294天在一组FL或外周T细胞淋巴瘤患者中，接受第三系或以后的copanlisib治疗。在所有参与试验的患者（n=84）中，最常见的是高血糖（59.5%）、高血压（54.8%）、疲劳（48.8%）、腹泻（40.5%）和中性粒细胞减少（34.5%），这些患者包括懒惰和侵袭性淋巴瘤。3/4级TEAEs出现频率分别为25%、40.5%、11.9%、4.8%和29.8%。在关键的二期CHRONOS-1试验中，出现了4个
，第三行或以后治疗的慢性淋巴瘤患者的copanlisib出现了74%的剂量中断，26%和7%的患者分别出现了45 mg和30 mg的剂量减少。在剂量中断和延迟中，91%是由AEs引起的；然而，55%的剂量中断持续时间<1周，且永久中断仅限于16%的AEs被认为与药物有关的患者。5
接受copanlisib治疗的患者更可能出现高血糖和高血压的AEs，除此之外，这些主要发生在静脉注射期间，通常是可以控制的，并且很快就会解决。
高血糖症
高血糖症对copanlisib是相对特异的，因为它对PI3K-a亚型有抑制作用，而PI3K-a亚型是胰岛素介导的磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸的生产代谢组织中的phate。急性抑制PI3K-a可阻断骨骼肌葡萄糖摄取，增加肝脏葡萄糖生成，从而导致短暂的高血糖状态，关于copanlisib对糖尿病和非糖尿病患者的影响的一些研究表明，治疗引起的高血糖是可以控制的。FDA批准的copanlisib标签包括了对输注前空腹血糖水平≥160 mg/dL或随机血糖水平≥200 mg/dL的患者不使用该药物，直到其低于这些阈值。对于剂量后血糖水平≥500 mg/dL的患者，应保留copanlisib，直到空腹或随机血糖水平分别≤160 mg/dL或≤200 mg/dL。由于这些效应是暂时性的，因此不需要减少剂量。当效应变得难以控制时，应发生剂量中断。
根据Cheson等人的研究专家小组，非糖尿病患者不需要注射后监测，由于有发生低血糖的风险，不鼓励使用胰岛素来控制血糖。
在糖尿病患者和糖尿病前期，应在治疗开始前进行糖化血红蛋白筛查，以确定有出现症状风险的患者，这些病人应该考虑咨询内分泌学家。可考虑使用钠-葡萄糖协同转运-2抑制剂或其他不会引起低血糖的口服降糖药预防性地治疗高血糖。这些患者只应在适当的血糖控制后接受copanlisib治疗，并应在输液后密切监测几个小时。小组成员建议，在最后一次输注后8小时内进食的患者应食用低碳水化合物饮食。
高血压
与copanlisib治疗相关的高血压通常发生在第1个周期后的第1天，在输注后2小时达到高峰，并开始减少2小时输注后；这些增加通常在24小时内解决。CHRONOS-1研究的研究者被建议，如果必要的话，抗高血压药物可用于治疗这种常见的不良事件。
Cheson等人建议在开始copanlisib治疗之前治疗已经存在的高血压，以达到最佳血压<140/90mmHg的目的。给药前血压≥150/90mm Hg的患者应坚持治疗，直到获得2个<150/90mmhg的读数，并测量间隔时间≥15分钟。
几个因素在决定患者是否应接受copanlisib诱发高血压的降压药物中起作用，如基线血压和先前存在的心血管疾病，但考虑到事件的预期持续时间，短期抗高血压药物是首选。尽管努力控制血压，但仍有150/90mmHg以上血压不受控制的患者可能需要减少或中止剂量。
非感染性肺炎和其他感染
只有约5%的服用copanlisib的患者将经历非感染性有咳嗽、呼吸困难、缺氧或放射检查间质浸润等症状的肺炎。研究人员建议，2级肺炎的患者在病情恶化到0级或1级之前，应停止服用抗肺炎药，然后用较低剂量的药物对患者进行再激发。CHRONOS-1中的
，没有一个患者曾接受过与肺部有关的现场辐射（n=10）发生肺炎，但5名患者出现其他肺部相关事件，包括Jiroviciipneumonia肺囊虫。Cheson等人说，治疗医生应该考虑对高危患者进行预防性治疗。
“所有服用copanlisib的患者应密切监测感染症状，等级≥3的事件应表明停止使用该药物。”
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“”腹泻和结肠炎“”
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“”与idelalisib不同，后者因结肠炎严重并发症而受损，接受copanlisib治疗的患者在接受治疗后平均8个月内出现该事件的发生率较低，这很可能是由于其间歇和肠外给药计划。在CHRONOS-1试验中，有憩室炎病史的患者中有一例与感染相关的结肠炎。这名患者的治疗被中断，并且与抗生素治疗相关的剂量减少，继续接受5个周期的copanlisib治疗，没有结肠炎复发。
研究人员建议指导患者每天监测大便的频率和浓度。如果腹泻确实发生，应指导患者保持充足的水分，坚持严格的饮食，避免咖啡因、辛辣食物、酒精和奶制品。3级以上腹泻应导致剂量中断和减少。如果症状持续存在，应停止copanlisib，并进行额外的检查以确定其他病因。
肝胆毒性和其他实验室异常
CHRONOS-1中很少有肝TEAEs报告，这可能是由于试验的肝功能合格标准，报告的胆管炎、胆囊炎和急性胰腺炎各1例。对copanlisib没有经常性肝酶监测的要求，但推荐在药物标签上对肝功能试验进行常规监测。
试验中血液学实验室异常包括血红蛋白下降（78%）和血小板下降（65%）；这些不良事件发生在4%中≥3级分别为8%。接受copanlisib时，应每周监测患者的全血计数≥1次。
总体而言，研究作者得出结论，copanlisib的安全性与idelalisib相当，但结肠炎、肺炎的风险较低，以及导致idelalisib标签上黑匣子警告的肝毒性不良反应。2
参考文献：
Cheson BD，O&rsquo；Brien S，Ewer MS，et al。copanlisib治疗非霍奇金淋巴瘤、临床淋巴瘤、骨髓瘤、白血病的不良反应的优化管理。2019年；19（3）：135-14 doi:10.1016/j.clml.2018.11.021。Zydelig[包插入]。加利福尼亚州福斯特市：吉利德科学公司；2014年。Copiktra[包插入]。Needham，MA:Verastem公司；2018年。Dreyling M、Morschhauser F、Bouabdallah K等。PI3K抑制剂copanlisib治疗复发或难治性、惰性或侵袭性淋巴瘤的Ⅱ期研究。2017年；28（9）：2169-2178。doi:10.1093/annonc/mdx289。Dreyling M、Santoro A、Mollica L等。copanlisib对复发或难治性无痛淋巴瘤磷脂酰肌醇3激酶的抑制作用。临床肿瘤学杂志。2017；35（35）：3893-390 doi:10.1200.JCO.2017.75.4648
