FDA为TGCT的Pexidartinib和AML的Quizartinib安排的ODAC会议

FDA宣布,肿瘤药物咨询委员会将在2019年5月14日的一次会议上讨论一项寻求pexidartinib批准的治疗成人有症状腱鞘膜巨细胞瘤的新药申请.

FDA宣布,肿瘤药物咨询委员会(ODAC)将在2019年5月14日的会议上讨论一项寻求pexidartinib批准的治疗成人有症状性腱鞘膜巨细胞瘤的新药申请(NDA)。此外,该机构还计划同日讨论奎扎替尼片治疗成人复发/难治性急性髓系白血病(AML)的保密协议。这两种疗法都是由Daiichi Sankyo,Inc.

开发的。当FDA审查申请时,将考虑ODAC小组在听证会后提出的建议。

在处方药使用费日期下,FDA必须就批准派西达尼布作出决定在2019年8月3日之前,以及在2019年5月25日之前批准奎扎丁尼的决定。

Pexidartinib

FDA于2019年2月对研究用小分子CSF1R抑制剂Pexidartinib的申请给予优先审查。这一决定是基于第三阶段的活跃研究的结果,该研究显示,在经过24周的磁共振成像(MRI)扫描的中心回顾治疗后,培昔他尼的总有效率(ORR)为39.3%,而安慰剂为0%。2

在国际上的第一部分,多中心、双盲、三期、双盲研究,即双盲期,120例有症状的晚期TGCT患者,其中手术切除肿瘤可能导致功能受限或严重发病率恶化,随机1:1接受培昔他尼或安慰剂,每日1000毫克,持续2周每天800毫克,持续22周。

研究的主要终点是在治疗24周后,通过使用RECIST 1.1标准的中央读取MRI扫描评估获得完全或部分反应(PR)的患者百分比。次要终点包括活动范围、肿瘤体积评分的反应、患者报告的结果、测量信息系统的物理功能、僵硬度和疼痛减轻的措施。

患者根据RECIST v1.1标准对可测量疾病≥2cm的TGCT进行了组织学确认,具有晚期症状。分层因素包括US与非US部位以及上肢与下肢。

在2018年ASCO年会上公布的研究结果显示,在第1部分结束时,服用培昔他尼的安慰剂组的ORR为39.3%(95%可信区间,28.1-51.9),服用培昔他尼的安慰剂组为0%(95%可信区间,0-6.1)(P<0.0001)。在平均6个月的随访中,试验中无应答者进展。肿瘤反应用肿瘤体积分数(TVS)评估,pexidartinib组为56%(95%CI,43.3-67.5),安慰剂组为0%(95%CI,0-6.1)(P<0.0001)。反应也与患者症状和功能的改善相关。

在最初每日800毫克(n=30)剂量下服用培昔他尼的患者中,第25周的RECIST v1.1 ORR和TVS ORR分别为30%和57%。

关于安全性,佩西他尼组和安慰剂组的所有不良事件(AEs)发生率分别为98%(n=60)和93%(n=55)。此外,与安慰剂组(12%;n=7)相比,派西达尼组(44%;n=27)的3/4级不良事件发生率更高,与安慰剂组2%(n=1)相比,培昔他尼组13%(n=8)出现严重不良事件。与安慰剂组相比,培昔他尼组肝毒性更常见(天冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶≥3倍正常上限[ULN],33%对0%,总胆红素≥2×ULN,5%对0%。另外,8名患者因肝AEs而停止了培昔他尼治疗。另外,有4名患者患有严重的非致命性不良事件其中1例胆红素持续约7个月,pexidartinib非TGCT显影试验中观察到2例严重肝毒性。一例需要肝移植,另一例与死亡有关。

对于完成第1部分的患者,他们可以继续进行第2部分的活体试验,这将是一个开放标签的扩展部分。

Pexidartinib也在ASCO 2019年1月的公告中提到,该公告将选择治疗罕见癌症的进展作为本年度的进展。3ASCO将此公告作为2019年临床癌症进展的一部分:ASCO的年度抗癌进展报告,每年更新一次,重点介绍过去一年在肿瘤学中取得的最具影响力的临床研究里程碑和政策发展。

TGCT,也被称为色素沉着绒毛结节性滑膜炎或腱鞘巨细胞瘤,是关节或腱鞘的非恶性肿瘤。TGCT被认为是局部侵袭性和衰弱的一些病人,并与严重的发病率或功能限制。目前尚无FDA批准的TGCT全身治疗方法,主要治疗方法为手术。

“Quizartinib”

FDA于2018年11月对Quizartinib治疗成人复发/难治性急性髓性白血病患者的保密协议进行了优先审查,原诉讼日期为2019年5月25日。2019年4月,原子能机构将申请的审查期延长了3个月,允许原子能机构审查第一三共公司提供的额外数据。

该申请基于第三阶段QuANTUM-R研究的结果,这表明靶向于gflt3的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂使flt3-ITD阳性复发/难治性AML患者在接受或不接受造血干细胞移植(HSCT)的一线治疗后死亡风险比挽救性化疗降低24%QuANTUM-R,患者按2:1的比例随机分配给奎扎替尼,每日一次,剂量为60毫克,引入30毫克(n=245),或接受研究者在随机分组前选择的挽救性化疗。化疗方案包括小剂量阿糖胞苷(n=29);米托蒽醌、依托泊苷和阿糖胞苷的联合用药(MEC;n=40);或氟达拉滨、阿糖胞苷和GCSF与伊达柔比星的联合用药(FLAG-IDA;n=53)。

基线患者特征在两臂之间平衡良好。quizartinib组的中位年龄为55岁(19-81岁),89%的患者的ECOG表现为0-1。此外,33%的患者对先前的治疗无效,23%的患者在HSCT缓解后复发,45%的患者在没有HSCT的情况下缓解后复发。

另外,在接受奎扎丁尼治疗的患者中,LT3 ITD变异等位基因频率范围包括<3%(1%);≥3%到≤25%(27%);>25%到≤50%(35%),大于50%(37%)。细胞遗传学危险状态包括有利(5%)、中等(78%)、不利(9%)和未知(8%)

结果显示,奎扎替尼组的中位OS为6.2个月(95%CI,5.3-7.2),而挽救性化疗组的中位OS为4.7个月(95%CI,4.0-5.5)(HR,0.76;95%CI,0.58-0.98;分层对数秩检验,1-sidedP=0.0177),中位随访23.5个月。

,在3个预先指定的敏感性分析中,奎扎替尼在QuANTUM-R中的OS益处得到证实。在第一个检查移植效果的研究中,奎扎丁与挽救性化疗的中位OS分别为5.7个月和4.6个月(HR,0.79;95%CI,0.59-1.05;P=0.519)。对使用其他FLT3抑制剂进行审查的分析显示,OS的中位数分别为6.6个月和5.0个月(HR为0.74;95%CI为0.55-0.99;P=0.0203)e

在第三次敏感性分析中,检查了每个方案集(随机接受治疗且无明显方案偏差的患者),quizartinib和挽救性化疗的中位OS分别为6.2个月和4.6个月(HR,0.75;95%CI,0.57-1.00;P=0.0246)。

此外几个亚组患者的生存率得到了提高。在接受过同种异体HSCT的患者中,奎扎替尼组的中位OS为5.3个月,而补救化疗组为4.0个月;未接受同种异体HSCT组的中位OS为6.9个月,而非5.2个月。在由AML风险评分定义的亚组中,也观察到OS益处;这包括中间(6.2对4.6个月)和不利风险评分(9.4对5.8个月)。

在由对先前治疗的反应定义的亚组中,复发患者中位OS为6.5对4.7个月,无HSCT;7.9对5.4个月在难治性患者中,以及在HSCT后复发的患者中,分别为5.1个月和4.0个月。

在不同等位基因比例、年龄、性别、年龄、性别、化疗时间、化疗时间、化疗时间、化疗时间、化疗时间、化疗时间、化疗时间、化疗时间、化疗时间、化疗时间、化疗时间、化疗时间、化疗时间、化疗时间、化疗时间、化疗时间、化疗时间、,急性髓系白血病病史。

quizartinib组ORR为69%,而补救化疗组为30%。此外,综合完全缓解(CRc)率分别为48%和27%,PR率分别为21%和3%,CRc的中位持续时间分别为12.1周和5.0周。

中位无事件生存期为1.4个月(95%CI,0.0-1.9),Quizartini为0.9个月(95%CI,0.4-1.3)采用挽救性化疗(HR,0.90;95%CI,0.70-1.16;单侧分层对数rankP=0.1071)。

关于安全性,奎扎替尼被发现具有良好的耐受性;3级QT延长不常见,没有4级病例。奎扎替尼组最常见的3级以上血液学不良事件包括血小板减少(35%对34%,抢救性化疗组)、贫血(30%对29%)、中性粒细胞减少(32%对25%)、发热性中性粒细胞减少(31%对21%)和白细胞减少(17%对16%)。

最常见的3级以上非血液学不良事件奎扎替尼组的不良事件包括恶心(3%对1%,抢救化疗组),疲劳(8%对1%),发热(3%对4%),肌肉骨骼疼痛(4%,每只手臂),呕吐(3%对1%),低钾(12%对9%),腹泻(2%对3%)。

参考文献:

5月14日,2019年:肿瘤药物咨询委员会会议公告。FDA。2019年4月19日出版。https://bit.ly/2VTgYSB。2019年4月19日访问。Tap WD、Gelderblom H、Stacchiotti S等。ENLIVEN的最终结果:培昔他尼治疗晚期腱鞘膜巨细胞瘤(TGCT)的3期临床研究。2018年;36(补充;第11502条)。doi:10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.11502。Pal SK、Miller MJ、Agarwal N等。2019年临床癌症进展:美国临床肿瘤学会癌症进展年度报告。2019年;37(10):834-849。doi:10.1200/JCO.18.02037。Jorge E.Cortes,MD1,Samer K.Khaled,MD2,Giovanni Martinelli,MD.《FLT3内串联重复(FLT3-ITD)突变复发/难治性(R/R)急性髓系白血病(AML)患者中单药奎扎替尼(Q)的疗效和安全性》,一种有效且选择性的FLT3抑制剂(FLT3i),随机对照Quantum-R试验。出席:ASH年会和博览会;2018年12月4-8日;加利福尼亚州圣地亚哥。摘要563