在一次有针对性的肿瘤学基于病例的同侪观点演讲中，Anthony Mato，医学博士，MSCE向一组医生解释了他在临床上看到慢性淋巴细胞白血病患者时所做的诊断检查、治疗考虑和决定.
Anthony Mato，医学博士，MSCE
Anthony Mato，医学博士，MSCE
在一个针对肿瘤的基于案例的同行观点演示中，Anthony Mato，医学博士，MSCE向一组医生解释了他在看到慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者时所做的诊断检查、治疗考虑和决定在诊所里。马托，纪念斯隆·凯特林癌症中心慢性淋巴细胞白血病项目主任，讨论了一例新诊断为CLL的患者的治疗方案。
病例
一名75岁的妇女报告了其左上腹部的体重减轻和丰满症状。她的既往病史包括高血压和高胆固醇血症，均为药物控制。
体格检查以中度腋窝淋巴结病变为显著，脾脏可触及肋缘以下约4厘米。否则，她会很好地出现并继续她的日常活动。她的Coombs试验呈阴性。
的实验室发现，白细胞计数为48000/&mu；L，有73%的淋巴细胞；血红蛋白，9.1 g/dL；血小板，125倍；103/µ；L；绝对中性粒细胞计数，1800/µ；L（在正常限度内）；乳酸脱氢酶，250 U/L；和β2-巨球蛋白，4.2µ；g/L.
流式细胞术显示CD5阳性、CD19阳性和CD23阳性。荧光原位杂交（FISH）显示11q缺失（del[11q]），分子分析显示IGHV未突变和TP53野生型疾病。骨髓活检显示CLL弥漫性浸润。
当你看到一个新诊断的CLL患者需要治疗时，你会做什么检查
”
预测测试是CLL中的一个移动目标。我喜欢这样想的是，这些测试只和研究它们的病人群体一样好。例如，当我们讨论靶向药物时，del（17p）可能没有那么重要。
我实际上认为，即使你给病人注射了伊布替尼，对del（17p）或p53突变的评估还是有价值的，因为这些病人的预后往往比没有靶向药物的病人稍差德尔（17便士）。当然，根据共振-2试验，del（17p）患者的ibrutinib的一线数据并不多，该试验包括65岁及以上未患del（17p）的患者。
关于del（17p），你可能会认为不太重要，但即使是接受靶向药物如伊布替尼的患者，他们的状态实际上也有助于预测治疗相关淋巴细胞增多症的解决速度。[有突变]的病人可能会有持续一年的淋巴细胞增多症；少于这个时间的病人（没有突变）可能会有6个月的中位解决时间。
在我们的实践中，我们做FISH测试，我们做下一代测序，我们做ighvstatus检查。如果你要做骨髓活检，你也可以争论，然后你会想做核型分析来评估一个复杂的核型，所有的核型都可能是重要的预测。
在del（11q）方面，这是你必须考虑患者群体的地方。如果你正在考虑给病人一种靶向药物，del（11q）可能已经没有任何意义了。伊布替尼完全克服了这一点。它也完全克服了他们的状态，几乎完全克服了del（17p），尽管我认为这些患者仍有一些改善的空间。
这些特征将如何影响你对一线治疗方案的决定当我们想看预后因素时，就我们的病人而言，如t、 对大多数肿瘤学家来说，这已经是标准的治疗了。这是一项一线试验，对FCR[氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗]与ibrutinib加利妥昔单抗进行了2:1的比较，这是许多提供者的标准治疗方法。3这些患者必须少于70岁，不能有del（17p）参与该试验；主要比较是PFS。FCR作为6个治疗周期的标准剂量，与以往所有研究一样，ibrutinib和rituximab在第一个月单独使用ibrutinib，与rituximab联合使用6个周期，然后在第7个周期之后，ibrutinib作为一个治疗到进展策略的单一治疗。这是周期2至7的标准伊布替尼加利妥昔单抗。
数据作为最新摘要的一部分在2018年美国血液学学会年会上提交。与FCR相比，ibrutinib/rituximab在PFS方面优于FCR，这可能是一个意外。但令人惊讶的是，在所有参与试验的患者中，伊布替尼/利妥昔单抗组的OS优于FCR组。当他们研究亚组分析时，无论患者是ighvmutated还是unmutated，这一优势都保持不变，但仅在患者（没有突变）中具有统计学意义。在我看来，对于健康的年轻患者（没有突变），伊布替尼现在是治疗的标准。对于[有突变的]病人，我认为你仍然可以为化学免疫疗法，特别是FCR提出论点，或者至少讨论一下，但我也认为为这些病人提供伊布替尼是非常合理的。
，从这些数据中得出的更大的问题是“利妥昔单抗是否需要与伊布替尼结合才能得到这个结果？”？“我可能不会这么说，因为下一个在ASH上提出并随后在新英格兰医学杂志上发表的试验是联盟试验，比较了ibrutinib/rituximab或ibrutinib作为单一治疗的最受欢迎的药物BR[苯达莫司汀和利妥昔单抗]。4主要终点是靶向药物与BR在PFS方面的比较。达到主要终点，因为以伊布替尼为基础的治疗在PFS方面优于BR。在这里，他们确实允许有del（17p）的患者参与，所以[设计]与ECOG数据有点不同。
我认为从这些数据中重要的一个发现是，利妥昔单抗对ibrutinib没有任何添加。无论患者是否单独服用伊布替尼/利妥昔单抗或伊布替尼，结果都是完全重叠的。根据ECOG的数据推断，我认为没有太多证据表明伊布替尼中含有利妥昔单抗。如果肿瘤学家打算将其作为一线治疗，并考虑伊布替尼或伊布替尼/利妥昔单抗，他们可能只应给予伊布替尼并治疗进展。BR的两年PFS为74%，ibrutinib为87%，ibrutinib/rituximab为88%。同样，没有区别。与ECOG数据不同，本试验中的OS并不显著。
3-5级非血液学AEs[不良事件]的发生率[在试验的各个方面]相似，但化疗中确实有更多的3-5级血液学AEs。
使情况更加混乱，我还将讨论另一个在ASH进行的名为“照明试验”的口服试验，其中ibrutinib+obinutuzumab与最初的CLL11方案obinutuzumab/chlorambucil进行了比较。5这也是一个治疗进展的策略。Ibrutinib/obinutuzumab优于obinutuzumab/chlorambucil，这使得人们怀疑CLL11方案是否仍应被视为1类推荐方案，因为现在我们有一个方案在全氟辛烷磺酸方面更好，但在操作系统方面不行。
人们可能想知道，“你需要这个抗CD20的伊布替尼？“本试验不包括伊布替尼单药对照，因此我们不知道答案。我想陪审团出局了。我很舒服地说，如果一个肿瘤学家正在考虑使用利妥昔单抗与伊布替尼，他们不需要。我不能确定奥比努祖马布在这里给伊布替尼增加了多少。我能说的一件事是，与伊布替尼单药治疗相比，奥比努珠单抗/伊布替尼治疗的完全缓解率[CR]更高。
这个病人是从伊布替尼开始的并不奇怪。
病例（续）：
病人是从伊布替尼（Imbruvica）每天420毫克开始。
奥比努珠单抗加氯霉素还有作用吗
我想氯霉素不行了。MD Anderson癌症中心的人会争辩说，对于一个年轻、健康、没有突变、非del（17p）、可能是12三体或del（13q）的患者，你至少应该讨论一下，因为在长期的随访数据中，有一个理论上的尾部曲线可能导致一部分患者治愈。但这只是一个很小的数字，很难反驳来自ECOG-E1912的数据。我认为如果FCR还没有消失，它可能就快消失了。当然，也有人试图继续复苏化疗。
你认为这样的病人有心房颤动的风险吗？在给予伊布替尼时，还有什么需要考虑的？
这并没有改变我的护理标准，但显然让我有点着急。我觉得在我们开始的时候我好像给了病人更多的注意。它增加了风险，但我不认为它增加了显著的风险。
伊布替尼引起心房颤动的风险，仅给出一个大概值，在5%到10%之间。它是否加重了潜在的心房颤动还很难知道。我可以告诉你，在我的实践中，如果病人管理得当，我会把它当作不存在一样对待。
我也很乐意给正在服用抗凝剂的病人服用伊布替尼，只要他们不在华法林。华法林是所有早期事件阿司匹林的发生地。随后，除了华法林，所有的临床试验都允许抗凝。我对伊布替尼加华法林没有很好的经验。如果我觉得伊布替尼仍然是护理的标准，如果病人没有出血或在使用任何抗凝剂时有出血问题，我会给他们伊布替尼，部分知情同意书会说他们出血的风险更高。我觉得在房颤患者和抗凝患者中使用伊布替尼相当舒服。
给小剂量伊布替尼有助于减少出血风险吗据我所知，ibrutinib的毒性都不是剂量依赖性的。我不确定低剂量的出血风险是否更低，还没有真正的研究。[结果]低剂量研究它们并不是真正的研究；其中一些是回顾性分析，表明结果可能相似。我不会从较低的剂量开始，以尽量减少尚未发生的毒性。我们只是不知道出血风险或房颤风险是否会受到低剂量的影响。
当然，如果我有人服用了ibrutinb，他们开始出血，然后我把他们取下来，决定重新给他们注射，我通常会用低剂量重新给他们注射，但并没有任何证据证明我这么做。
如果病人有轻微出血或瘀伤的来源怎么办？你停药了吗？”
“”
“”
“”
“”可能不是。你必须努力，但显微镜下血尿不足以阻止伊布替尼。
如果伊布替尼停止，下一行的治疗方案是什么？什么因素影响你选择伊布替尼？
没有很多来自这些审判。一旦病人被审查，我们不知道他们会发生什么。我认为伊布替尼治疗后最好的前瞻性数据是针对venetoclax[Venclexta]的，我还认为也许有理由使用化疗，尤其是那些首先是化疗的最佳候选者的患者。如果患者发生突变，可能是合理的。“KDSPE”“KDSPs”“KDSPE”“KDSPs”，我们预期从ObututuZuMA+静脉注射方案中得到阳性数据。这是一项一线试验，于2017年提交给ASH。6请记住，这是一项相对较小的试验，研究了奥比努珠单抗给药的两种不同策略，要么是在威尼斯泻药之前以最小化TLS[肿瘤溶解综合征]风险，要么是在威尼斯泻药增加后。这里有32个一线病人，所以不像我之前提到的600个病人试验，从这些数据中得到的令人鼓舞的是，对奥比努珠单抗/维尼托克司的应答率是100%。与我们从共振-2看到的数据不同，[结果显示]CR患者的比例非常高，为72%。总体而言，对于极少数的del（17p）、del（11q）和未突变的ighv患者，CR率和应答率保持不变。所以奥比努珠单抗/维尼托克司看起来是一个非常积极的治疗方案。
只是补充一下，有很高比例的病人是完全无法检测到的微小残留疾病。但无论他们有CR或部分反应，MRD状态在高比例的患者中是非常阴性的。再次，非常小的数字。
12个月的PFS是100%，15个月是94%，18个月是91%。只发现3个进展事件。2例发生里氏转变，1例发生疾病进展。我们目前还没有威尼斯泻药作为第一种治疗方法，我不会改变我对32名患者的治疗标准。
威尼斯泻药的毒性主要是血液学方面的：中性粒细胞减少，血小板减少，一点点胃肠道毒性，然后是理论上的TLS风险，如果你沿着斜坡走，这似乎不是一个大问题。但这些数据导致了CLL14试验[NCT02242942]，虽然还没有报道，但很快就会有一段时间。它正在随机比较奥比努珠单抗/威尼斯托克司和奥比努珠单抗/氯霉素的相同方案。我们还不知道谁赢了，但我敢肯定。这种方法的吸引人之处在于，它是一个12个月的疗程，然后每个人都停下来。
其中一个限制，如果我们想讨论排序，是在我看来，虽然在伊布替尼停药后使用维尼托克司有非常有力的数据，我没有任何数据表明伊布替尼在维尼托拉克停药后有效。如果有人在寻找证据，而这些方案都没有疗效，我仍然会首先对伊布替尼进行排序，因为有一项针对伊布替尼失败的前瞻性试验，伊布替尼失败后对伊布替尼的应答率为65%至70%，中位PFS约为2年。7我们没有这方面的证据相反顺序的信息。我们需要做这个试验。
引用：
Goede V，Fischer K，Dyer MJS，et al。奥比努珠单抗联合氯霉素治疗慢性淋巴细胞白血病和合并症患者总生存率优于利妥昔单抗：CLL11研究的最终生存率分析。会议地点：2018年欧洲血液学会年会；2018年6月14日至17日；瑞典斯德哥尔摩。摘要S151。learningcenter.ehaweb.org/eha/2018/stockholm/215923/valentin.goede.overall.survival.benefit.of.obinutuzumab.over.rituximab.when.html？f=主题=1574*媒体=3。Burger JA、Tedeschi A、Barr PM等；引起2名调查人员的共鸣。伊布替尼作为慢性淋巴细胞白血病患者的初始治疗。N Engl J Med.2
