医学博士Benjamin P.
Levy最近讨论了他在治疗非小细胞肺癌患者时的治疗考虑和决策.
Levy是Sibley Memorial Hospital的Johns Hopkins Sidney Kimmel癌症中心的临床肿瘤学主任和肿瘤学副教授，他根据2例非小细胞肺癌患者没有基因驱动因素的情况向该组透露了他的治疗决定.
Benjamin P.Levy，医学博士
Benjamin P.Levy，医学博士
在一次有针对性的基于病例的同行观点演讲中，最近讨论了他在治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者时的治疗考虑和决策。Levy是Sibley纪念医院Johns Hopkins Sidney Kimmel癌症中心的临床肿瘤学主任和肿瘤学副教授，根据2例非小细胞肺癌患者没有遗传因素的情况，向该组透露了他的治疗决定。
病例1
一名59岁的白人男子出现胸痛、咳嗽和呼吸困难的症状。既往病史以高血压、骨性关节炎和10年前吸烟者著称。
胸部和腹部CT显示左下叶有一个9.0厘米的棘状肿块，左半胸有房性胸腔积液，弥漫性肝结节，右肾上腺转移。PET/CT显示左肺、胸膜、肝脏和右肾上腺摄取了18F-FDG。脑磁共振成像显示患者颅内转移呈阴性，经体检，
，左肺基底部呼吸音减弱，但未见肝肿大。患者的ECOG表现状态为1。
下一代测序（NGS）对gfr、ROS1、BRAF、ALK、RET、MET、HER2和kras的分子畸变均为阴性。免疫组化（IHC）结果显示PD-L1表达水平为10%，肿瘤突变负荷（TMB）为10个突变/megabase。肝脏病变的图像引导活检显示为肺低分化腺癌。
您的初步印象是什么是这个病人吗？”
这是一位59岁的男性，有着以往的病史，以吸烟者的身份出现，10包年，左下叶有一个巨大的9厘米的肿块；胸腔积液；肝结节；PET扫描摄取；阴性MRI；除了左肺呼吸音减弱之外，体检结果不明显基地。他表现为第四期肺癌，肝转移，和一个非常大，泡状肿块。图像引导下的肝病变活检显示肺低分化腺癌。
基于此表现，您对该患者的初始基因组检查是什么
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我认为全面的基因组分析可能是目前肺癌研究的方向。EGFR，ALK，ROS和brafare这4个基因（在目前的治疗标准下定期检测，通过FDA批准的检测）和有针对性的治疗。我们有osimertinib[Tagrisso]foregfrmutation，alectinib[Alecensa]forALK，crizotinib[Xalkori]forROS1，以及dabrafenib[Tafinlar]和trametinib[Mekinist]forBRAF组合。这些建议已经扩展到包括测试forRET、MET、HER2和kras。肺癌的发展方式是[这些检查]应该一次完成，而不是按顺序进行。在约翰霍普金斯医学院，我们不做实干家、ALK、ROS1和brafand，如果这些都是阴性的，那么剩下的就是。我们一下子就做到了。
我们有[许多]药物正在瞄准罕见的突变。[在更罕见的突变中，比如说，用LOXO-292这样的药物治疗病人，这种药物可能很快就被批准用于重组，并且看到这种药物与化疗相比所起的作用之间的差异，可能会改变前进的感觉。我们正处于一个试图了解测试目的的过渡时期。强制性的最小isEGFR，ALK，ROS1，和braf，并且转移是朝向考虑metexon14，retreranchements，HER2，和kras。
然后，还有其他的突变类似于构成所有肺的<1%先驱者。新英格兰医学杂志的一篇文章是关于在一个组织不可知的人群中使用拉洛曲尼布（Vitrakvi）的，该人群包括未融合阳性的患者。1组织来自何处并不重要。如果没有融合的基础，儿童和成人患者对药物有反应，这导致了拉洛替尼的批准。
你可以做的另一件事是一个顺序的[策略开始]EGFR，ALK，andROS1。如果那些是阴性的，你可以重新测试其他的。好在这些突变是相互排斥的。如果患者有KRA，他们没有表皮生长因子受体，如果他们有表皮生长因子受体，他们没有ret。
您会使用患者的高TMB来针对您的治疗建议吗
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患者TMB为10个突变/megabase。基础医学的分析，基础一CDx和霍普金斯都在测试。一些有趣的数据可能会出来，显示TMB可能有助于推动治疗决策与双检查点封锁。我想我们还没到。我不经常看TMB，我也不使用它来决定治疗方法，因为我认为我们需要更多的TMB治疗。
对TMB的检测需要很多组织，这就是为什么它是最后一次检测。如果你看一下FoundationOne的CDx报告，它通常会[表明TMB没有被检测]，因为没有足够的组织。我们在霍普金斯大学也遇到过这个问题，TMB测试需要更多的组织。PD-L1测试通常需要1张幻灯片，而TMB通常需要10到15张幻灯片。如果我们需要使用组织来优先处理其他事情，而我不知道如何处理高TMB患者，那么我该如何处理这些信息？这并不影响我的治疗决定，所以我想我们在TMB方面还有很多需要学习的地方。
对于缺乏驱动力的患者，什么是首选建议
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该患者对可操作的畸变呈阴性。不管PD-L1的表达如何，我通常仍然使用培美曲单抗（Keytruda）、培美曲塞（Alimta）和卡铂或顺铂的三重方案。这是在KEYNOTE-189试验中看到的。该试验包括PD-L1表达<1%的患者，他们确实从治疗中获得了有意义的益处。我一直在谈论PD-L1的阴性预测值。如果患者PD-L1表达较低，我们知道他们仍然有反应。它不是一个完美的生物标志物。一些PD-L1表达阴性的患者在免疫治疗中仍然有意义的益处。
在KEYNOTE-189中，你基本上给每个人3种没有生物标记物的药物，他们表现出了益处。这与精确医学的整个概念背道而驰。一般来说，我们试图定义正确的患者亚群并给予正确的药物，但在这项研究中，我们只是给了每个人，他们都做得很好。
对于PD-L1表达量大于50%的同一患者，你会怎么做
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我们通常做的是看症状负担。如果他们的负担很重，我打了一针治疗，我会给他们全部3种药物。如果他们更受打击，我不需要“减压”或系统地揭穿他们，那么我会给他们单一代理彭布罗利祖马。我们有两个适应症。
您可以在这个病人身上使用其他选项吗
”
卡铂、紫杉醇、贝伐单抗[Avastin]和阿替唑单抗[Tecentriq]的组合现在被批准用于治疗单纯且缺乏驱动突变的患者。这些数据在美国临床肿瘤学学会2018年年会上发表，随后发表在新英格兰医学杂志上。2与KEYNOTE-189相似，单独或联合使用阿替唑珠单抗或联合使用卡铂、紫杉醇和贝伐单抗150例。将一种免疫治疗药物添加到铂双峰中，并与p西他赛加雷米西鲁，有1.4个月的OS优势。3我认为在肺癌中，如果您可以修改或调整剂量以确保患者能够耐受，那么任何生存益处都是有意义的。
患者接受了多西紫杉醇加雷米西鲁单抗（Cyramza）。
哪些患者从雷米西鲁单抗治疗中获益最大
”
研究人员还做了一项探索性分析，观察了诱导化疗进展迅速的患者。4这是一项二线试验，比较了多西他赛和多西他赛加拉美西鲁单抗的疗效。如果你观察那些在一线化疗中表现不好的患者，或者那些在一线化疗开始后4、8或12周内进展并不能完成大多数周期的患者，多西紫杉醇加拉美西鲁单抗显示出有意义的益处。正因为如此，我认为这些数据很有说服力。
我会用多西他赛加雷米西霉素治疗那些在KEYNOTE-189方案中取得进展的患者。这种疗法的问题不在于拉美西鲁，而在于多西紫杉醇。我想我们都知道多西他赛对我们有挑战。有趣的是，试验中接受贝伐单抗并在多西紫杉醇中加入拉美西鲁的一部分患者仍然受益。你不会认为他们会，因为他们已经接受了血管生成抑制剂。但是，当你给他们这种疗法时，他们还是得到了好处。
现在发生的事情是你做了试验，你看到了正在发生的事情，然后你回去试着从临床前的角度解释它。我认为他们仍在试图弄清楚为什么会发生这种情况，以及为什么不应该获得益处的患者确实会获得这样的益处。
引用：
Drilon a，Laetsch TW，Kummar S，et al。拉曲西尼布治疗成人和儿童TRK融合阳性肿瘤的疗效。英国医学杂志。2018年；378（8）：731-739。doi:10.1056/NEJMoa1714448。Socinski MA，Jotte RM，Cappuzzo F等；研究组150名。阿替唑仑单抗一线治疗转移性非均匀性非小细胞肺癌。2018年；378（24）：2288-2301。doi:10.1056/NEJMoa1716948。加隆·艾布，Ciuleanu-TE，Arrieta O，等。拉美西鲁单抗联合多西他赛与安慰剂联合多西他赛治疗铂类药物治疗后第四阶段非小细胞肺癌（REVEL）：一项多中心、双盲、随机的第3阶段试验。柳叶刀。2014年；384（9944）：665-673。doi:10.1016/S0140-6736（14）60845-X.Reck M、Paz Ares L、Bidoli P等。REVEL侵袭性或难治性疾病患者的预后：多西紫杉醇联合雷米西鲁单抗或安慰剂用于IV期非小细胞肺癌二线治疗的随机III期研究。肺癌。2017年；112:181-187。doi:10.1016/j.lungcan.2017.07.038
