Osimertinib/Savolitinib联合作用于EGFR突变体,MET扩增的NSCLC

在先前接受EGFR-TKIs治疗的EGFR突变型、MET扩增型非小细胞肺癌患者中,奥西米替尼与MET抑制剂savolitinib联合应用显示了令人鼓舞的抗肿瘤活性和可接受的安全性,表明该方案可以成功克服MET驱动的耐药.

Lecia V.Sequist,MD

Lecia V.Sequist,MD

结合osimertinib(Tagrisso)和MET抑制剂savolitinib,在先前接受EGFR TKIs治疗的EGFR突变、MET扩增非小细胞肺癌(NSCLC)患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可接受的安全性,提示该方案可以成功地克服met驱动的耐药性。在2019年AACR年会期间,来自TATTON试验的2个队列的1,2

中期Ib期研究结果被提出,研究了奥西默替尼和沙沃利替尼的结合。这些队列包括第一代或第二代EGFR-TKIs后获得去肿瘤的EGFR突变NSCLC患者,在这两个扩展队列中展示的医学博士Lecia V.Sequist说:“osimertinib或另一种第三代EGFR TKI后获得去甲化的EGFR突变NSCLC患者,TATTON研究的这两个剂量扩展臂显示osimertinib加Savoritinib具有可接受的安全性。”在会议期间的新闻发布会上。“这一组合在突变患者中显示出了令人鼓舞的抗肿瘤活性,在疾病进展后或首次出现-,第二代和第三代TKIs。

亚组化见于5%至10%的NSCLC患者,他们在第一代或第二代EGFR-TKIs后有疾病进展,在第三代EGFR-TKIs后有疾病进展的患者中约有25%。此外,在2018年ESMO大会上提交的初步循环肿瘤DNA下一代测序(NGS)数据表明,继一线osimertinib之后,再扩增是最常见的耐药机制(15%)。3

先前的类似联合研究未显示成功率,Sequist补充道,部分原因是所研究的药物以及没有基于生物标记物的患者选择。

多队列TATTON试验扩展期的初步结果表明,在egfr突变的NSCLC患者中,savolitinib和osimertini具有可接受的安全性和临床活性。4

“在TATTON试验中,使用了对EGFR和MET有更高特异性的新的TKIs,并且EGFR突变的NSCLC患者需要有edmet驱动的耐药记录,”她补充道,

在第一个队列中,46名局部晚期或亚静态EGFR突变的患者,采用奥西米替尼80mg每日1次,沙伐利尼600mg每日1次,后者为口服、强效、高选择性MET-TKI。该队列中的患者年龄≥18岁,WHO表现为0-1;他们也根据局部荧光原位杂交(FISH)、NGS或免疫组化(IHC)检测结果进行登记。FISH(METgene copy≥5或METICEP7比值≥2)、NGS(肿瘤细胞百分率≥20%、覆盖范围≥200x、肿瘤细胞百分率≥50%时为1.8log2)和IHC(肿瘤细胞百分率≥50%时为3)的阳性标准不同。

的中位年龄为59岁(41-92岁),67%(n=31)为女性,以及80%(n=37)的患者是亚洲人。大多数患者(67%)曾接受过1种EGFR导向治疗。

这两个队列的主要终点是安全性和耐受性;次要终点是评估抗肿瘤活性—总有效率(ORR)、反应持续时间(DOR)和反应时间,根据RECIST v1.1标准进行评估,

结果表明,联合用药的ORR为52%,均为部分反应(PRs)。另外,中位DOR为7.1个月,中位反应时间为43天(范围40-43)。35%(n=16)的患者稳定期疾病(SD)和7%(n=3)有进展期疾病(SD);3名患者不可评估。

在安全性方面,最常见的(≥20%)所有级别不良事件(AEs)为恶心(n=17)、腹泻(n=14)、疲劳(n=13)、食欲下降(n=13)、发热(n=12)和呕吐(n=10)。3/4级不良事件包括:天冬氨酸转氨酶(n=4)、中性粒细胞计数(n=4)、疲劳(n=3)、疼痛(n=3)、呕吐(n=2)、皮疹(n=2)、恶心(n=2)、白细胞计数(n=1),外周水肿(n=1),

16例因AEs停止联合治疗。有2例与不良事件相关的死亡;一例是急性肾损伤,可能与savolitinib有关,另一例是肺炎,被认为与联合用药无关。第二组中的

,48例EGFR-TKI(包括奥西米替尼或研究性第三代EGFR-TKI)后获得局部晚期或亚静态EGFR突变体NSCLC患者接受奥西米替尼80mg每日一次和savolitinib 600mg每日一次的治疗。该队列中的患者的世界卫生组织绩效状态为0-1;他们也根据相似的检测表etpositivity进行登记。

的中位年龄为59岁(28-82岁),56%(n=27)的患者为男性,77%(n=37)的患者为亚洲人。44%的患者(n=21)接受了2项既往治疗,27%(n=13)接受了3项治疗,27%(n=13)接受了≥3项治疗;1名患者接受了1项既往治疗。

结果显示,截至2018年2月数据截止日期,43名基线检查后≥1次的患者有资格进行疗效分析。ORR为25%,PRs为12。此外,中位DOR为9.7个月,中位反应时间为46天(范围43-51)。SD率为44%(n=21),进行性疾病(PD)率为13%(n=6),9例患者无法评估。

在安全性方面,最常见的(≥20%)所有级别的AEs为恶心(n=25)、呕吐(n=18)、腹泻(n=13)、疲劳(n=12)、食欲减退(n=11)和发热(n=10)。43例患者报告了与治疗相关的不良事件,23%(n=11)被归为3级以上。3/4级不良事件包括食欲下降(n=3)、疲劳(n=2)、呕吐(n=2)、恶心(n=1)、腹泻(n=1)和肌痛(n=1)。该队列中有2例患者死亡,被认为与研究治疗无关。

自TATTON启动以来,一线奥西米替尼已于2018年4月获得FDA批准,用于非小细胞肺癌患者,其肿瘤具有regfr突变(外显子19缺失或外显子21 L858R替换突变)。由于这一监管决定,研究中只有一部分患者接受了一线欧西米替尼治疗,并产生了dmet驱动的耐药性。

我们的数据表明,欧西米替尼和savolitinib的联合治疗可以克服emet驱动的耐药性,但确实需要进一步的研究来确定最终的治疗方案Sequist在报告中说:“这种疗法的有效性。”正在进行的第二阶段SAVANNAH研究(NCT 03778229)将进一步评估奥西米替尼和沙伐利尼布联合应用于这些egfr突变的NSCLC阳性患者的疗效,这些患者的病情已经在奥西米替尼的基础上发展。此外,计划中的第二阶段ORCHARD试验将评估在一线osimertinib进展的晚期EGFR突变NSCLC患者的靶向和非靶向联合治疗。

参考文献:

Yu H,Ahn M-J,Kim S-W等。TATTON Ib期扩展队列:osimertinib加savolitinib治疗EGFR突变的患者(pts),在第一代/第二代表皮生长因子受体进展后MET扩增的NSCLC(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。提交时间:2019年AACR年会;2019年3月29日至4月3日;佐治亚州亚特兰大。摘要CT032。吕秀秀,李建生,詹杰,等。TATTON Ib期扩展队列:osimertinib加savolitinib治疗EGFR突变体患者(pts),治疗前第三代表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)进展后MET扩增的NSCLC。提交时间:2019年AACR年会;2019年3月29日至4月3日;佐治亚州亚特兰大。摘要CT033。Ramalingam SS、Cheng Y、Zhou C等。获得性抗一线欧西米替尼机制:来自第三阶段FLAURA研究的初步数据。会议地点:2018年ESMO大会;2018年10月19-23日;德国慕尼黑。摘要LBA50。Ahn M,Han J,Sequist L等。TATTON Ph-Ib扩展队列:Osimertinib+Savolitinib治疗Pts伴表皮生长因子受体突变的非小细胞肺癌,在先前的表皮生长因子受体TKI.J Thor Oncol上进展。2017;12(11):S1768。doi:10.1016/j.jtho.2017.09.377