根据一项II期试验的结果，在抗PD-1治疗前后复发或转移性黑色素瘤患者中，环磷酰胺联合彭布罗珠单抗诱导的反应.
Ryan J.Sullivan，医学博士
Ryan J.Sullivan，医学博士
Entinostat联合彭布罗珠单抗（Keytruda）诱导复发或转移性黑色素瘤患者的反应，这些患者在抗PD-1治疗之前或之后已经进展，根据二期试验的结果。1
在2019年AACR年会上公布的ENCORE-601试验（NCT 02437136）黑色素瘤队列，PD-1/HDAC抑制剂联合方案的客观缓解率（ORR）为19%（95%CI，9%-32%），临床受益率（CBR）为36%（95%CI，复发性黑色素瘤患者23%-50%，
“在进展性黑色素瘤患者中先前的PD-1阻断包括先前的PD-1和CTLA-4阻断很明显，一个治疗方案有限的组entinostat和pembrolizumab显示出显著的抗肿瘤活性，”医学博士Ryan J.Sullivan在报告中说调查结果。“entinostat+pembrolizumab的组合显然是安全和可耐受的。”
Sullivan，马萨诸塞州总医院血液学/肿瘤学助理教授，哈佛医学院医学助理教授，解释了越来越多的黑色素瘤患者是如何通过较新的免疫治疗方案（如PD-1抑制剂）治愈的，但大多数患者仍然产生抵抗并死于转移性黑色素瘤。
“对抵抗机制有更好的了解，我们也许能开发出更有效的治疗方法，”他说，以及联合疗法。“虽然前线是临床试验的关键场所，我认为现在最相关和最未得到满足的需要是，我们如何处理那些接受过抗PD-1抗体治疗并需要其他治疗的患者。
Entinostat是一种口服I类选择性组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂，可导致肿瘤中免疫抑制细胞类型的下调微环境。在临床前模型中，该药物与PD-1抑制剂
显示出协同作用。去年AACR年会上提出的一项关于培溴利珠单抗与实体瘤预处理患者联合治疗的I期研究显示，该药物具有良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。Sullivan还指出，在单次给药后，患者在第14.2天表现出骨髓源性抑制细胞（MDSC）频率降低，即
ENCORE-601是一项Ib/II期试验，探索了与彭布罗利珠单抗联合应用的方法，包括剂量增加和安全确认阶段，然后是剂量扩大阶段。扩张期包括4个队列：1）非小细胞肺癌（NSCLC）患者已进行抗PD-1/L1治疗，2）NSCLC患者已进行抗PD-1治疗，3）黑色素瘤患者已进行抗PD-1治疗，4）错配修复-精通抗PD-1幼稚的结直肠癌患者。黑色素瘤队列中的
是Sullivan在2019年AACR会议上陈述的重点，患者必须有复发或转移性黑色素瘤，抗PD-1/L1治疗之前或之后的进展，先前的BRAF靶向治疗（如有指示）和小于2的ECOG表现状态。
队列登记了截至2018年4月的53名患者，参与者每周口服5毫克通气孔剂和每3周静脉注射200毫克培溴利珠单抗。
是治疗的主要终点根据免疫相关RECIST（不相关）标准，队列为ORR，次要终点包括CBR、无进展生存率（PFS）、总生存率（OS）和安全性和耐受性。
患者的中位年龄为62.0岁（范围20-86），60%的患者为男性，89%为白人，55%的患者ECOG表现为0。PD-L1表达阳性53%，阴性21%为ive，19%为不可评估。64%的患者发现内脏转移，36%的患者的LDH基线水平高于正常值上限。
先前的治疗包括70%的抗PD-1和伊皮利木单抗（Yervoy）的联合治疗，23%的患者之前接受过BRAF/MEK联合治疗。先前抗PD-1治疗的最佳记录反应是1例患者出现完全反应（CR），6例患者出现部分反应（PR），20例患者病情稳定（SD）。22名患者在治疗过程中出现进展，4名患者的反应未知。
先前抗PD-1治疗的中位持续时间为5.2个月（范围0.72-23.1），本试验最后一次抗PD-1和第一次剂量之间的中位时间为2.6个月（范围，0.66-37.1.
经培溴利珠单抗联合应用治疗后，1例达到CR，9例出现PRs。中位反应持续时间为13个月（范围3-20），其中4个正在进行中。此外，9名患者的SD持续时间超过6个月。
在中位随访10.6个月后，中位全氟辛烷磺酸为4.2个月（95%CI，2.7-7.0），无OS发现。
重要的是，在1年时，10名患者仍在接受治疗或有反应，“Sullivan指出，”
他指出，不管患者最后一次接受PD-1抑制治疗的时间是什么时候，患者都能看到对联合治疗的反应：“肯定有一些患者在加入本研究之前很久就接受了PD-1抑制剂，并最终做出了反应，但也有一些患者在进入研究之前接受了PD-1抑制剂，并被定义为进展者。显然，这似乎有助于远程使用PD-1抑制剂的患者和最近使用PD-1抑制剂的患者。
常见（大于15%）1/2级治疗相关不良事件（TRAE）包括恶心（47.2%）；疲劳（32.0%）；腹泻（18.9%）；瘙痒（17.0%）；中性粒细胞计数血小板减少，关节痛各占15.1%。最常见的3/4级（≥5%）为中性粒细胞减少（7.5%）、低钠血症和疲劳（各占5.7%），5例出现
3/4级免疫相关不良事件（irAEs），其中2例出现皮疹，结肠炎、肺炎，和自身免疫性肝炎各1例。沙利文说：
“主要毒性是来自肠道的附加性毒性，并且联合用药后没有明显的irae增加，”
6例患者由于胆红素升高、粘膜炎症而停止治疗，中性粒细胞减少、肺炎、便秘和自身免疫性肝炎。然而，Sullivan评论说肝炎患者在发展TRAE之前接受了一个短疗程的治疗，但患者在一年多的治疗后仍有反应，对49例有外周血可供分析的患者进行的
生物标记物分析显示，在联合治疗期间，应答者和无应答者的T细胞群均无显著变化方案，但是在应答者中治疗的单核MDSCs显著减少，在非应答者中也有轻微减少。在整个治疗过程中，除了1名患者外，应答者中的单核MDSCs的减少均保持不变。
研究者还通过4名应答者和4名无应答者治疗前后的RNA测序比较了遗传特征。他们发现，在应答者和非应答者中，应答者表现出炎症反应增加，缺氧增多，TNF-α信号增多，E2F靶点减少，氧化磷酸化减少。与治疗前相比，在4名治疗后的应答者中，研究者发现治疗后这些患者的免疫基因特征如IL-6和JAK-STAT3信号更丰富，MYC和E2F靶点更少。苏利文说，这些发现可能是有趣的，并产生了假说。
此外，治疗后应答者显示了一些免疫相关基因的显著上调，如CCL21和CXCL9，以及免疫球蛋白标记物，如IL15RA。唯一显著下调的基因是CXCR1，它与黑色素瘤的进展有关。
“初步生物标记物分析，它对少数患者是非常初步的，显示与实体疗法作用机制一致的发现，包括减少循环中的髓样抑制细胞，以及治疗前和治疗中肿瘤特异性增加，并增加应答者与非应答者的炎症途径，Sullivan总结道，
引用：
Sullivan RJ，Moschos SJ，Johnson ML等。恩替诺司他（ENT）和培溴珠单抗（PEMBRO）治疗黑色素瘤的疗效和安全性。提交时间：2019年AACR年会；2019年3月29日-4月3日；佐治亚州亚特兰大。摘要CT072。Tolcher AW、Meyers ML、Gabrilovich D等。晚期实体瘤患者替代剂量和联合应用培溴珠单抗的安全性、疗效和免疫相关性-来自SNDX-275-0141一期试验的结果。提交时间：2018年AACR年会；2018年4月14日至18日；伊利诺伊州芝加哥。摘要CT179
