在一个有针对性的肿瘤学基于病例的同行观点项目中，医学博士克里斯托弗梅塞尔（Christopher Maisel）最近讨论了他在治疗多发性骨髓瘤患者时所做的治疗选择和考虑.
Christopher Maisel，MD
Christopher Maisel，MD
在一个有针对性的基于病例的同行观点项目中，Christopher Maisel，MD，最近讨论了他在治疗多发性骨髓瘤患者时所做的治疗选择和考虑。梅塞尔，德克萨斯州贝勒市查尔斯萨蒙斯癌症中心的血液学家和肿瘤学家，解释了他的治疗决定和最近的数据，这些数据可能会影响他的决定，基于2个案例场景。
案例1
一位77岁的白人男子向他的初级保健医生提出疲劳的抱怨。他过去的病史显示骨关节炎活动受限。体格检查显示苍白，远、近指间关节肥大，握力差，肩关节两侧肿胀。
他的血液检查显示贫血（血红蛋白[Hb]，10.2 g/dL），高钙血症（校正血清钙[csCa]：12.9 mg/dL），肌酐轻度升高（1.5 mg/dL）；肌酐清除率（CrCl）为50 mL/min。根据这些结果，患者被转介血液学进行进一步评估。
患者的实验室检查结果如下：外周血涂片显示红细胞形成；Hb，10.3g/dL；肌酐，1.3 mg/dL；CrCl，61 mg/dL；M蛋白，1.4 g/dL；无lambda轻链，4.43 mg/dL；乳酸脱氢酶，186 U/L；&beta；2微球蛋白（B2M）：3.8 mcg/mL；骨髓活检显示43%的血浆细胞；荧光原位杂交（FISH），t（14；16）。
他后来被诊断为多发性骨髓瘤，高风险，并注意到他有一个ECOG性能状态为1。
基于这个案例，您对这个病人最初的担心是什么
在我们的诊所里，我们经常看到这样的病人。按照现代美国的标准，我们不会叫他特别老。这个病人的FISH t（14；16）与我有关，因为它是一种高风险的细胞遗传学特征。此外，他的csCa几乎为13 mg/dL，这是一个需要立即解决的问题。这个病人需要治疗。
你能确定目前一线多发性骨髓瘤的治疗方案吗
”
这里没有正确或错误的答案，可以在一定程度上进行辩论。国家癌症综合网络（NCCN）指南中的1类首选方案是：硼替佐米（Velcade）、利奈度胺（Revlimid）、地塞米松（RVD）、利奈度胺加低剂量地塞米松（RD）、硼替佐米、环磷酰胺加地塞米松、达拉图单抗（Daratumumumab）、硼替佐米、美尔法兰，强的松（VMP）。NCCN的其他建议有点超出标签的适应症范围，它们包括：carfilzomib（Kyprolis）、lenalidomide和地塞米松（KRD）；carfilzomib、环磷酰胺和地塞米松；以及ixazomib（Ninlaro）、lenalidomide和地塞米松，在某些情况下，硼替佐米加地塞米松的双倍使用量是相当大的。
您会考虑给这个病人双倍或三倍的治疗方案吗
”
SWOG S0777试验[考虑了这一比较]，主要代表老年人群，但所有年龄组都包括在内。2本研究中的患者新诊断为多发性骨髓瘤，无意立即进行自体干细胞移植（autoSCT）。这可能包括合并症患者，以及老年患者。这些患者符合我们的患者群体。他们被分层1:1接受三重RVD和RD的诱导。在三重方案中，来那度胺的剂量为25mg，这是我们的最高起始剂量。静脉注射硼替佐米，这是我们不再真正做的事情。对照组使用相同剂量的利奈度胺和地塞米松。自动对焦治疗6个月后，患者继续维持治疗，直至病情进展或毒性不可接受。维持治疗也是一个非常高剂量的利奈度胺。
的主要终点是无进展生存（PFS）。三胎组的平均PFS为43个月，而双胎组为30个月。这是一个很大的区别，2-sidedPvalue为.004。在本试验中，RVD显著改善PFS。此外，总生存率（OS）显著提高，2侧dp值为0.03。在肿瘤学中，在研究中获取操作系统数据需要更大的能量和更长的随访时间。三胎组的平均手术时间为75个月，而双胎组为64个月。这就告诉我们，前面的三胞胎似乎比二胞胎有更好的操作系统。
肿瘤学家应该知道三胞胎方案RVD的哪些毒性
、
、
、
在SWOG研究中，RVD方案的3级或更高的神经毒性发生率要高得多，此外还有疼痛、感觉和胃肠道毒性。这将是预期与静脉注射硼替佐米。皮下注射，神经治疗和其他相关的毒性要少得多。以我们77岁的患者为例，每周两次静脉注射硼替佐米可导致神经病变的实质性改变。
RVD-lite对该患者来说是一个更好的选择吗
”
对于RVD-lite，我们给予低剂量的利奈度胺15mg，我们每周皮下注射一次硼替佐米。RVD-lite的总有效率（ORR）为86%，部分有效率（VGPR）为66%，这一改进方案似乎毒性较小，同时保留了[全剂量]3种药物方案的ORR。有了这个方案，我可以说我的病人中有80%会感到疲劳，但是周围神经病变的发生率只有2%的3级或更高。这很可能是该患者的首选方案。
是否有其他治疗方案根据最近的数据进入该领域
”
三期MAIA研究包括移植不合格的新诊断的多发性骨髓瘤患者，有多个分层。4本试验中的患者被随机分为达鲁单抗、利奈度胺、地塞米松或标准RD。每只手臂大约有370名患者，主要终点是一等兵。在这项研究中，目的是患者不会继续进行autoSCT检查。中位年龄为73岁，这些患者多居住在欧洲而非美国。
在30个月时，添加达拉图单抗后的PFS率为71%，而RD为56%。该值具有统计学意义。这些是最新的数据，支持在没有含有麦尔法仑的治疗方案的情况下使用达拉图单抗。与31.9个月（RD）相比，三胞胎的PFS中位数没有达到。我们没有足够的数据来确定OS；然而，ORR分别为93%和81%，在接受三胞胎治疗的患者中，VGPRs和最小残留病（MRD）的阴性率较高。
在不良事件（AEs）方面，中性粒细胞减少稍多，贫血程度相同，淋巴减少，肺炎，还有感染的可能性。这与单用RD相比没有显著差异。
三期ALCYONE研究最近发表，daratumumab加VMP现在已经获得FDA的批准。5这项研究比较了VMP的一个非常标准的方案，VMP主要在欧洲使用，未经治疗的非移植候选者多发性骨髓瘤患者中有无达鲁单抗。我们不想给那些可能在某个时候收集干细胞的病人用美法仑。这些患者有良好的表现状态和CrCl，没有先前存在的神经病变，因为他们将得到硼替佐米
硼替佐米每周皮下注射两次。之后，每周一次。美法兰和强的松按标准剂量服用。达拉图单抗的标准剂量也是在你的标准剂量。给药9个周期，然后停止给药，或者给药10个周期加上每4周一次，直到进展性疾病。
主要终点是PFS，次要终点包括OS。有相当数量的病人被包括在内，每只手臂大约有350名病人。达拉图单抗治疗方案的PFS中位数尚未达到。24个月时，63%的患者无进展。与VMP组比较，VMP组PFS中位数为19个月。这是一个显著的差异，平均随访27.8个月。这个值在统计学上非常显著。所有的亚组都是受欢迎的，两组的AEs是可比的，daratumumab组感染更严重。
个人认为，我不喜欢给Melfalan，我觉得这很有挑战性。我有一个病人接受了含有美尔法仑的方案，他经历了继发性骨髓发育不良，并在白血病中发展。我想大多数美国从业者会同意我的观点，他们不使用它。这在NCCN指南中被认为是第1类；然而，在美国，这是一种在前期没有大量吸收的治疗方案。
MRD状态如何影响你对多发性骨髓瘤的治疗决定
，
，
，
他们在《美国血液学学会要闻》中对此作了简要的介绍，骨髓瘤的MRD开始得到更多的关注。在MAIA研究中，对于MRD阴性的患者，采用三联疗法，无进展生存率接近100%。在MRD阴性的RD患者中，有80%的PFS发生率长达30个月。然而，那些在30个月时MRD呈阳性的患者，PFS率可能为50%。在MAIA研究中，含三片剂的方案可获得较高的MRD阴性率。
患者接受连续的利奈度胺15mg加小剂量地塞米松治疗。治疗9个周期后，M-峰稳定在0.6g/dL，继续单药来那度胺治疗，诊断2年后，
的实验室值显著为：Hb，11.4g/dL；肌酐，1.0mg/dL；M-蛋白从0.6g/dL上升到1.2g/dL至1.5g/dL。他还说感觉很累。一个月后，病人抱怨背痛、疲劳和虚弱。实验室检查结果显示：M蛋白，2.1g/dL；血清B2M，6.2mg/L；白蛋白，2.1g/dL；CrCl，32ml/M in。
His PET/CT扫描显示L4/L5椎体出现新的溶解性病变和新的压缩性骨折。此外，骨髓活检显示有30%的异常血浆细胞参与，经CD138+免疫组化染色证实。我们注意到他ECOG的表现状态是2。
在为这个病人选择下一个治疗方案时，你会考虑哪些因素
”
该患者接受了连续的RD治疗。经过9个周期的双峰治疗后，他的M峰稳定在0.6。他实现了我们所说的公关，但不是VGPR。然后给了他一个莱纳利多米德探员。他在确诊后2年一直在服用这种药物；然而，他的M蛋白又上升了，他报告说感到疲倦。在这一点上，我会改变治疗方法；但是，在这种情况下，他们没有这样做。一个月后，他[继续]进步，我们[想]给他新的治疗。在决定我下一步的治疗方案时，我会考虑他的肾功能、表现状况，以及他是来那度胺难治性的事实，他现在已经80岁了。
你会考虑哪种主心骨，像这样的老年患者会有什么不良反应？”中的
“”
“”
“”
“感染一直是老年人关心的问题。我们可能不太关心神经病。如果我们决定用硼替佐米治疗这个病人，我们每周皮下注射一次，不会有问题。一般来说，这是需要蛋白酶体抑制剂的人。他接受过免疫调节治疗，对利奈度不敏感，并且有高风险的细胞遗传学。PI骨干是该患者的正确选择。
病例2
2011年7月
一位61岁的白人妇女被诊断为II期多发性骨髓瘤，她的基因检测显示t（11；14）。当时，她接受了RVD诱导治疗，然后是autoSCT。通过这种治疗，她获得了完全的缓解，并接受了利奈度胺维持治疗。
您今天是否在使用MRD检测，如果是，您如何使用它
”
我想使用它；但是，我们还没有例程功能。有数据显示，与MRD阳性相比，MRD阴性的患者的PFS和OS明显改善。6这给了我们进一步的MRD检测激励，但我们也应该考虑保险是否会支付费用。
2016年8月
进行常规随访，病人报告说有轻度疲劳，但继续全职工作。我们注意到她有一级神经病变。她的实验室值显示：M-蛋白，1.4 g/dL；轻链水平继续上升；血红蛋白，10.3 g/dL；肌酐，1.3 mg/dL。
你知道在复发疾病的背景下有任何新的数据支持方案吗
”
虽然不是新的，但第三期POLLUX试验研究了达鲁单抗、利奈度胺和地塞米松（DRd）与非利奈度骨折患者的RD的比较。7治疗DRd患者的PFS有显著改善。然而，这对这个病人来说并不是一个理想的治疗方案，因为她有利奈度胺在前位，利奈度胺在维持位，然后进展。对于这名患者，我们可能会选择PI作为治疗的基础。
第三阶段ARROW研究比较了在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中每周服用一次和两次的carfilzomib和地塞米松，以及之前的2-3个治疗方案。8 carfilzomib每周一次的剂量为70毫克初始剂量为20毫克。每周两次的carfilzomib剂量是标准的27毫克，在最初的20毫克剂量之后。在试验中，每周给药一次的PFS明显改善，分别为11.2个月和7.6个月。这一数值也具有统计学意义。
如果你观察这项研究的亚组，年龄小于65岁的患者似乎更受益于每周一次的PFS。对于高危细胞遗传学的患者，也有受益的趋势，对利奈度胺不敏感的患者也比不敏感的患者受益更多。
雄辩的研究比较了雄辩的珠单抗（Empliciti）、波马力多胺（pomalidimide）和地塞米松与单用波马力多胺和地塞米松服用利奈度胺的患者。9在第1和第2个周期中，每周给药10毫克静脉注射，然后每4周给药20毫克。pomalidimide在第1天到第21天口服4mg，地塞米松每周40mg。
加依洛妥珠单抗的中位PFS为10.3个月，而pomalidimide和地塞米松单独使用的中位PFS为2.7个月。在许多情况下，埃洛妥珠单抗没有任何单一的作用。对于来那度胺治疗失败的患者，以前没有使用埃洛妥珠单抗。然而，这些数据现在显示，如果你给你的病人注射波马立多和地塞米松，加入依洛妥珠单抗会
