大肠癌的个体化治疗

Pashtoon M.

Kasi,MD,MBBS,MS,概述了CRC液体活检的潜力和治疗领域的进展.

普什图M.Kasi,医学博士,MBBS,MS

普什图M.Kasi,医学博士,MBBS,MS

虽然液体活检还没有准备好在结直肠癌(CRC)的黄金时间使用,但它们表明了识别有助于指导治疗决策的临床相关突变的重要性,普什图M.Kasi,医学博士,MBBS说,

有许多CRC的亚群,包括ras、RAF、HER2、NTRK、高微卫星不稳定性(MSI-H)和高肿瘤突变负担,因此药物仍在继续开发中。

如你所见,这是一种非常异质性的疾病,侧性也在其中起作用,“但我们正朝着针对患者的个体化治疗方向发展,”Kasi说,

在对目标肿瘤学的采访中,肿瘤学助理教授、梅奥诊所血液学/肿瘤学部高级副顾问Kasi概述了CRC液体活检的潜力和进展

靶向肿瘤学:在CRC中液体活检站在哪里

Kasi:液体活检是通过循环肿瘤DNA检测来完成的;这是一种已经迅速进入研究并正在付诸实践的方法。2018年3月举行的2018年ASCO(董事会)会议上提出的最新指导方针显示出了希望;然而,它们还没有准备好迎接黄金时间。FDA批准的液体活检的唯一适应症是肺癌。

,如果你看看2018年ASCO年会和现在的2019年ASCO胃肠道肿瘤研讨会上的所有论文和摘要,由于这种方法的敏感性和特异性(至少在转移的情况下),人们对它非常热衷。对于早期癌症,研究还处于早期阶段。在转移的情况下,这些活检能够挑出2个隆起或临床相关的突变,如braforras。

这种方法对可能没有组织活检的患者很有帮助。如果组织活检不充分,液体活检可以帮助补充。它并不意味着要取代实体肿瘤组织检测,但它是组织活检的一种辅助手段。

液体活检有助于我们识别获得性耐药机制,包括ras和rafwild型肿瘤,它们获得了突变或突变。这些都是你可以在液体活检中找到的东西,而在[标准]组织检查中却找不到。一次又一次地做组织活检是不可行的。HER2也是一种获得性耐药机制,可以通过液体活检发现;在获得性环境中,大约4%的患者中发现了HER2。我们最近获得了NTRK抑制剂对ntrkfusion阳性患者的不可知批准,这些患者也占crc的1%到2%。

靶向肿瘤学:你能详细说明这方面正在进行的研究工作吗

Kasi:就转移灶中使用这种方法而言,最令人兴奋的事情之一是在临床试验中。我们正在进行的一项临床试验将是一个主方案,其中每个治疗臂可能由患者的液体活检结果决定。这项研究是由许多学术机构领导的。

到目前为止,根据每个病人身上发现的异常,正在开发不同的手臂。我们已经开放了her2arm,在循环肿瘤DNA检测的基础上进行匹配治疗。正在进行的研究正在测试其早期的用途,以确定哪些患者将从化疗中受益,哪些患者可能不需要化疗。

靶向肿瘤:你能讨论一下BEACON试验吗

Kasi:BEACON试验是最激动人心的试验之一,我们在2019年的ASCO胃肠道试验中进行了更新癌症研讨会。该试验主要针对BRAFV600E突变的CRC患者,由德克萨斯大学安德森癌症中心的Scott Kopetz医学博士和西癌症中心的Axel Grothe医学博士领导。这些患者包括一个未满足的需求;他们在二线环境下的生存期约为4至6个月;这些患者的结果比那些没有BRAFV600E突变的患者差3倍。这些病人真的没有太多选择。历史上,BRAF抑制剂并不起作用。BRAF抑制剂和MEK抑制剂的结合并没有显示出多大的希望。

他们的工作表明,由于EGFR的上调和该途径的过度激活,我们不得不在3个水平上阻断该途径,并且这样做[用安可拉非尼(Braftovi)、比尼霉素(Mektovi)和西妥昔单抗(Erbitux)]效果显著。中位总生存期(OS)为15个月,有效率约为48%。在这个亚群中,即使是稳定的疾病也是一个重要的临床终点,因为这些患者否则会死于他们的疾病。甚至无进展生存率(PFS)也优于一些历史OS率。

许多有反应的患者往往表现出持久的反应。]这种疗法也能很好地耐受。[三联疗法]于2018年8月获得FDA突破性治疗名称[用于治疗在转移环境中接受1或2个既往治疗的brafv600e—突变mCRC患者]。希望,这将成为今年我们患者的一个选择。

靶向肿瘤学:这种方案的潜在批准可能会对患者群体产生怎样的影响

Kasi:这将成为这些患者的又一个治疗选择。对于mCRC患者来说,没有一种“神奇”的药物或联合用药能提高生存率。我们有许多药物和许多组合,可以一个接一个地使用。对于这些病人,我看到这种疗法被纳入早期的治疗。对于那些只接受1行化疗的亚组,其反应和持久性更好。研究也被设计成早期的治疗方法。

靶向肿瘤学:如何利用药物基因组学指导治疗

Kasi:基因检测在CRC中未得到充分利用;它有助于根据患者可能存在的突变或变异指导治疗剂量和调整。对于胃肠道癌症患者,特别是结直肠癌患者,我们知道有代谢5-氟尿嘧啶或卡培他滨的基因。我们还知道代谢伊立替康化疗的药物[如果病人有UGT1A1基因]。历史分析表明,这些患者在接受化疗时的副作用要严重得多,而且其中一个基因有畸变。我们低估了有多少病人有这种异常,

将这种检测方法应用于实践是可行的。现在,你可以在3到5天内得到结果,并实时做出治疗决定;这是以前的障碍之一。另一个障碍是如何解释这些结果。现在,有一些指导方针可以告诉你,如果一个病人在某个基因上有异常,应该考虑多少化疗。

靶向肿瘤:你如何看待这种检测对该领域的影响

Kasi:使用本品可避免患者出现严重的副作用。这将有助于在个性化护理方面弥合这一差距。这将非常有帮助,因为化疗仍然是我们所有患者一线治疗的主要手段。如果能在不影响疗效的前提下,以安全的方式给予他们治疗,将会对这些患者的治疗产生影响。

靶向肿瘤学:接下来的步骤是什么

Kasi:我们正在尝试进行里亚尔,在那里我们可以证明这提供了多少好处。从历史上看,所有其他研究都关注这些患者的副作用增加。然而,很少有研究将这一概念纳入纯随机环境中。

还有[有限的]超过1个基因的研究。患有结直肠癌或其他胃肠道癌症的患者通常会接受联合治疗和支持性护理药物,包括抗恶心药物和抗抑郁药物等止痛药。如果在试验中考虑到所有这些因素,将提高这些患者的生活质量。如果治疗后的生活质量更好,我们可能可以进行更长时间的治疗。

靶向肿瘤学:HER2空间中正在进行的研究是什么

Kasi:CRC的一个关键进展是在基线上观察这些[像差],以及随着时间的推移这些肿瘤会发生什么。典型的例子之一是HER2阳性CRC的进化识别。在基线,它赋予抵抗一些抗EGFR治疗。即使这不是指导方针的一部分,HER2可能是检查住院病人的另一个方面。如果发现,我们可能不考虑抗EGFR治疗。HER2是一种后天获得的抵抗机制;你可以稍后通过液体活检或组织检测来获取。对于这3%到4%的患者,你可以[让他们加入]基于抗HER2的治疗试验。一些试验已经完成,一些数据已经提出,用拉帕替尼(Tykerb)和曲妥珠单抗(Herceptin)的

数据看起来很有希望。有关于创伤单抗和pertuzumab(Perjeta)组合的数据。在这些研究中,了解HER2在基线和进展期的状态非常重要,这样我们就可以为患者选择合适的试验。不久之后,除了抗血管内皮生长因子和抗表皮生长因子受体药物外,这些患者还将获得一种生物制剂。

还有新诊断的trkfusion阳性CRC亚群。NTRK抑制剂larotrectinib(Vitrakvi)是该类药物的第二种肿瘤不可知批准;FDA的第一个批准是针对MSI-H肿瘤患者的[pembrolizumab(Keytruda)”,无论肿瘤类型如何。

靶向肿瘤学:正在做什么来解决年轻人CRC的发病率病人?

Kasi:它导致了一些准则的更改。筛查年龄从50岁到45岁,对某些人群来说甚至更年轻。一些研究表明,在某些种族中发病率也更高和更早。如果个人是20多岁,30多岁,或40多岁,他们不一定符合筛选准则。当他们的疾病被诊断出来时,通常是晚期或转移性的。

我们不知道为什么会出现这种上升。我们对有家族史的年轻病人做了全面的生殖系测试。林奇综合征是最常见的CRC引起的遗传性疾病之一,但这并不能解释全部原因