Christina S.
Baik，医学博士，MPH，讨论了ROS1、BRAF和NTRK遗传畸变的几种现有和新兴治疗方案.
Christina S.Baik，医学博士，MPH
Christina S.Baik，医学博士，MPH
越来越关注肺癌中较小的致癌因素，这为不太常见的改变患者开辟了新的治疗选择和许多潜在的药物开发，医学博士Christina S.Baik解释说，
在第16届冬季肺癌年会上的演讲中，Baik讨论了ROS1、BRAF和ntrkgenetic像差的几种现有和新兴的治疗方案。
ROS1靶向治疗
ROS1大约1%到2%的患者发生了转位或重排与非小细胞肺癌，通常只有那些与非同等组织学。Baik解释说ros1基因重组NSCLC通常发生在不吸烟的年轻患者身上。
目前，只有crizotinib（Xalkori）被FDA批准用于治疗ros1阳性NSCLC患者。然而，Baik说，Ros1的患者最终会对克里佐替尼产生抗药性并取得进展，需要进一步治疗。crizotinib疾病进展的原因通常是中枢神经系统（CNS）衰竭或获得性抵抗，约有50%至60%的患者出现这种情况。
一项东亚II期研究，旨在观察克里佐替尼对ros1改变的非小细胞肺癌患者的疗效，结果显示总的中位无进展生存期（PFS）为15.9个月。在基线检查有和无中枢神经系统疾病的患者的PFS时，无中枢神经系统疾病的患者的PFS中位数为18.8个月，有中枢神经系统疾病的患者的PFS中位数为10.2个月。1
几个下一代tki正在开发中，用于治疗ros1改变的NSCLC患者。Baik指出了两种对中枢神经系统疾病有活性但对耐药突变不可靠的药物：ceritinib（Zykadia）和entrectinib。Ceritinib已经被批准用于治疗碱致畸患者，并且在韩国进行的32例ROS1R患者的II期研究中显示了与ROS1、
相反的活性，Baik解释说，在没有接受过克里佐替尼治疗的患者中，ceritinib诱导的客观反应率（ORR）为67%。2该研究以前曾观察过接受过克里佐替尼治疗的患者，但在接受过克里佐替尼治疗的患者中没有反应。总体人群的平均PFS为9.3个月，但在克里佐替尼的幼稚患者中，平均PFS为19.3个月。
“这是一个更重要的区别，你应该记住，在克里佐替尼-伊纳克阳性患者之后，ceritinib是活跃的，而不是inROS1阳性患者，”Baik说。“这种情况下，我可以考虑使用这种药物是那些克里佐替尼天真的病人，他们有足够的中枢神经系统疾病，我们可能会考虑全脑辐射，除非病人想推迟全脑辐射。”
Entrectinib是一种对instalk，ROS1，andNTRK有效的TKI，虽然还没有获得FDA的批准，Baik指出，它很可能在不久的将来得到批准。在ros1阳性NSCLC患者队列中，
，entrectinib显示了19.0个月的平均PFS（95%可信区间，12.2-36.6）。有中枢神经系统疾病的患者在基线检查时的PFS中位数为13.6个月（95%CI，4.5-不可评估），而没有中枢神经系统疾病的患者的PFS中位数为26.3个月（95%CI，15.7-36.6）。ORR为77%，中枢神经系统疾病ORR为55%。3
氯拉替尼是具有广泛抗耐药突变活性的第三代ALK/ROS1抑制剂，最近被FDA批准用于治疗ALK阳性NSCLC患者，这些患者以前接受过第二代ALK-TKI治疗。Baik指出，在OS1重排的非小细胞肺癌中，氯拉替尼对中枢神经系统疾病和耐药突变都有活性。“KdspeKdsps”“KdspeKdsps”在II期临床试验中，氯拉替尼诱导了34例crizotinib预处理患者中，ORR为26.5%（95%CI，12.9%-44.4%），47.1%患者病情稳定。4中位PFS为8.5个月（95%CI，4.4-18.0），中位反应持续时间尚未达到。19例CNS患者颅内ORR为52.6%。Baik还指出repotrectinib、DS-6051b、brigatinib（Alunbrig）和cabozantini（Cabometyx），Baik指出，所有这些都显示了治疗ROS1R患者的临床前活性。
“有许多药物显示了非常有说服力的临床前数据，但我们确实没有足够的临床数据，从临床实践的角度来看，我们在这一点上没有真正的评论。”。她说，到目前为止，她用克里佐替尼作为一线药物治疗ros1rearrangements患者，因为这种药物耐受性好，大多数患者将长期使用这种药物进行疾病控制。
“当患者进展时，我通常会设法让他们接触氯拉替尼，”她说。然而，当她无法获得氯拉替尼治疗时，她说如果患者只有中枢神经系统进行性疾病，她会给他们用铈替尼。
BRAF靶向治疗
虽然在非小细胞肺癌中的突变比例约为3%到5%，但只有临床试验数据可用在非小细胞肺癌中，BRAFV600E突变约占非小细胞肺癌的1%-2%。Baik指出，尽管lebrafv600e突变主要见于腺癌，但与年龄或吸烟史等临床特征没有进一步关联。“我认为这是一个病人群体，我们确实需要努力测试每个人，不管吸烟史如何，”她说，
与大多数其他癌基因驱动的肺癌不同，BRAFV600E需要同时抑制BRAF和MEK的方法，Baik说。对于BRAFV600E突变型晚期非小细胞肺癌患者，在84例患者的II期试验中，用达布非尼布（Tafinlar）单药治疗显示中度ORR为33%（95%CI，23%-45%）和中度PFS为5.5个月（95%CI，3.4-7.3），但并没有达到我们预期的靶向治疗水平，她评论道，
或者，达布拉芬尼联合曲美替尼（美基尼）在先前治疗的brafv600e突变NSCLC患者中显示出63%（95%CI，49%-76%）的ORR和9.7个月（95%CI，7-20）的中位PFS研究者评估，接受治疗的单纯性NSCLC患者的ORR为64%（95%可信区间，46%-79%），中位PFS为10.4个月。6
这一组合于2017年6月被批准用于治疗BRAFV600阳性的晚期或转移性NSCLC患者。然而，Baik指出，这种联合疗法的毒性更具挑战性，53%的患者出现1/2级发热，这一点更难控制。
NTRK靶向治疗
Baik称之为“最新一代”NSCLC的致癌因素。她解释说，可以有bentrkchanges和ntrkfusion，而融合是肿瘤学家应该关心的真正重要的致癌改变。在非小细胞肺癌中，使用频率约为1%至3%。
Larotrectinib于2018年11月获得FDA批准，用于治疗无已知获得性耐药突变的anNTRKgenetic融合成人和儿童患者。Baik说，这项批准是基于3项I/II期临床试验的数据，这些试验的研究者评估显示，总体ORR为80%（95%CI，67%-90%）。7在已发表的研究中，有4名肺癌患者，每个患者都至少获得了稳定的疾病。
她说，larotrectinib是一种“非常有效的药物，在疾病控制方面非常持久，而且它很好地研究中记录的3/4级治疗相关的不良事件很少，包括最常升高的AST/ALT水平。
目前正在开发的其他NTRK抑制剂包括恩曲替尼、repotrectinib和DS-6051b。“现在我们有5个靶点[在肺中采用经批准的靶点治疗Baik总结道：
的参考文献：
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