马萨诸塞州总医院癌症中心的研究人员称，索拉非尼和改良的FOLFOX联合应用在一项小型II期研究中显示出令人鼓舞的疗效，但一些患者表现出中度肝毒性.
Lipika Goyal，MD
Lipika Goyal，MD
索拉非尼（Nexavar）和改性FOLFOX（奥沙利铂、5-氟尿嘧啶[5-FU]和亮氨酸；mFOLFOX）的联合应用在一项小型二期研究中显示出令人鼓舞的疗效，但一些患者表现出中度肝毒性，据马萨诸塞州波士顿马萨诸塞州总医院癌症中心的研究人员称，尽管索拉非尼被认为是治疗晚期肝细胞癌（HCC）的标准一线药物，但激酶抑制剂的总有效率（ORR）为2%-3%，进展时间（TTP）高达5.5个月，中位总生存期（mOS）高达10.7个月，这推动了研究人员继续进行研究。“Kdspekdsp
”在研究中强调，鉴于索拉非尼联合用药和索拉非尼毒性试验令人失望，免疫检查点抑制剂在肝癌中正在进行进一步的研究，特别是随着nivolumab（Opdivo）在晚期难治性肝癌中的批准。与多激酶抑制剂联合使用的PD-1阻滞剂在肝癌中也显示出希望（表）。
表。临床试验中的PD-1阻断剂+多激酶抑制剂。
激酶抑制剂
PD-1抑制剂
NCT试验标识符
Sorafenib
Pembrolizumab
03211416
Lenvatinib
Pembrolizumab
03006926
Regorafenib
Pembrolizumab
03347292
Cabozantinib
Nivolumab
03299946
此外，此空间中还有正在进行的活动，考虑到FDA最近批准卡博扎尼布（cabozantinib）用于治疗先前接受索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。这项批准是基于三期天体试验的结果。2
这项研究的主要作者Lipika Goyal，MD说，索拉非尼和mFOLFOX联合使用的中度毒性表明，该方案可能适合选择肝功能强健的患者。进行生物标记物分析可能有助于确定潜在的候选者。
符合条件的患者在组织学上证明为晚期肝癌，既往未接受全身治疗，Child-Pugh评分为A5或A6，东部肿瘤合作组（ECOG）的表现状态为0或1。患者的中位年龄为65岁。
患者在为期2周的导入期内每天接受两次索拉非尼400 mg，然后在每个28天周期的第1天和第15天开始同时服用mFOLFOX（5-FU 1200 mg/m2/天，46小时，亮氨酸200 mg/m2，和奥沙利铂85 mg/m2）。TTP为主要终点，ORR、OS、安全性和耐受性、循环细胞和血浆生物标记物与反应的相关性为次要终点。TTP定义为从试验登记到影像学进展或临床疾病进展证据的时间，以先到者为准。马萨诸塞州综合医院血液学/肿瘤科血液学家戈亚尔说，在试验过程中，患者接受索拉非尼治疗的周期中位数为8.0个周期（范围0-33），接受mFOLFOX治疗的周期中位数为4.5个周期（范围0-25）。当研究者观察改良RECIST（mRECIST）标准时，他们发现4名RECIST v1.1稳定的患者转化为部分反应，mRECIST的ORR高达28%。
在研究中，sorafenib加mFOLFOX联合治疗的TTP为7.7个月（95%CI，4.4-8.9个月），晚期肝癌一线全身治疗的mOS为15.1个月（95%CI，7.9-16.9），ORR为18%（95%CI，7.5%-33.5%）。尽管没有出现意外中毒，但治疗或撤销同意是一个值得注意的结果。
在分析时，共有37名患者因放射进展（35%）、疾病稳定的临床进展（22%）、撤销患者同意（19%）、医生决定（11%）和转为切除（3%）而停止治疗。索拉非尼的剂量减少发生在74%的患者中，在接受至少1剂mFOLFOX的35名患者中，26名（74%）和27名（77%）患者分别要求5-FU和奥沙利铂的剂量减少。
用于生物标记物分析，研究人员报告说，在仅使用索拉非尼的导入期，血浆中的VEGF、P1GF、VEGF-D、sMET和TNF-α（在第3天和第15天）显著增加；sVEGFR1、CAIX和CD8阳性T细胞的比例（在第15天）；血浆sVEGFR2和CD56Dim自然杀伤细胞的比例减少（在第3天）和血浆sVEGR2和s-c-KIT（在第15天）与基线比较。
研究者在第29天和第43天观察到血浆P1GF、sVEGFR1、CAIX和VEGF-D的增加，在第28天观察到循环中c D 3阳性、CD3阳性CD4阳性和CD3阳性CD8阳性淋巴细胞组分的增加，在第29天观察到IL12p70，和TNFα在联合治疗期间的第43天。
“进展时间与血管生成和炎性生物标记物之间存在某种联系，与以前的报告一致，但这应被视为产生假说，“Goyal在接受有针对性的肿瘤学采访时说，”
“最有趣的是，相关研究发现，单用索拉非尼治疗后sVEGFR1治疗效果差与调节性T细胞增多之间存在关联，”DMD博士Dan G.Duda说，马萨诸塞州总医院放射肿瘤学系胃肠道放射肿瘤学转化研究主任。
Goyal指出，一项涉及索拉非尼与卡培他滨和奥沙利铂（SECOX）联合应用的正在进行的研究表明，初步报告的ORR为16%。本研究已进入第二阶段试验（NCT 02716766）。“SECOX可能会让肿瘤学家对这种疗法在更大人群中的作用有一些了解，”她说，
引用：
Goyal L，Zheng H，Abrams TA，et al。索拉非尼联合改良FOLFOX治疗晚期肝癌的II期和生物标志物研究。临床癌症研究，2019；25（1）80-89。doi:10.1158/1078-0432.CCR-18-0847。Abou Alfa GK、Meyer T、Cheng A-L等。卡博扎尼布（C）与安慰剂（P）治疗先前服用索拉非尼的晚期肝细胞癌（HCC）患者：来自随机III期天体试验的结果。临床肿瘤学杂志。2018；36（补充4；第208条）
