百时美施贵宝公司宣布，决定撤销一项补充生物制剂许可证申请，目前正在FDA寻求一线批准，为每兆碱基有10个以上突变的晚期非小细胞肺癌患者联合使用nivolumab和ipilimumab.
百时美施贵宝公司（BMS）宣布，决定撤销一项补充生物制品许可证申请（sBLA），目前FDA正在寻求一线批准，将nivolumab（Opdivo）和ipilimumab（Yervoy）联合应用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC），肿瘤突变负荷（TMB）≥10每兆碱基突变数（mut/Mb）。1公司在最近与FDA讨论后撤回了申请。
根据第三阶段CheckMate-227试验的数据，FDA于2018年6月初步接受了申请。试验结果显示，免疫疗法联合治疗的高TMB患者的1年无进展生存率（PFS）为43%，而铂双联化疗患者为13%。2018年10月，2,3
，BMS从CheckMate-227试验的第1部分向FDA提交了一份探索性总生存率（OS）分析，该分析包括一个TMB<10 mut/Mb的IV期或复发性非小细胞肺癌患者亚组，这些患者没有接受过治疗。
根据这些最新数据，FDA将审查期延长了3个月，这使得新的诉讼日期是2019年5月20日，新的数据显示，TMB水平高或低的肿瘤患者的生存率没有差异。
BMS提交的最新OS数据显示，TMB≥10 mut/Mb患者的中位OS为23.03个月，而化疗组为16.72个月（HR，0.77；95%CI，0.56-1.06）。在TMB<10 mut/Mb的患者中，中位OS分别为16.20个月和12.42个月（HR，0.78；95%CI，0.61-1.00）。在最近与FDA的讨论之后，这些额外的数据也被提交给欧盟监管机构，以便对同一适应症的申请进行持续的审查。
，该公司认为，需要进一步证据证明TMB与PD-L1之间的关系，才能全面评估Opdivo加Yervoy对一线NSCLC患者OS的影响，“BMS在一份新闻稿中声明。
“
“该分析将要求提供来自CheckMate-227研究第1a部分的最终数据研究nivolumab加低剂量伊普利单抗或nivolumab单药治疗与PD-L1阳性肿瘤患者化疗的对比，公司预计这些阳性肿瘤将出现在2019年上半年。由于在本申请的审查期内无法获得最终结果，BMS选择撤回sBLA。在III期研究中，患者被分为鳞状和非鳞状两组。PD-L1表达水平≥1%的患者随机分配接受nivolumab（每2周3毫克/千克体重）加伊普利单抗（每6周1毫克/千克体重），每3周根据肿瘤组织学类型进行铂双倍化疗，持续4个周期，或nivolumab（每2周240毫克）。PD-L1表达水平<1%的患者随机分为nivolumab（每2周3 mg/kg）加依普利木单抗（每6周1 mg/kg），每3周根据肿瘤组织学类型进行铂倍化疗，持续4个周期，或nivolumab（360 mg）加每3周根据肿瘤组织学类型进行铂倍化疗在长达4个周期的随机试验中，
来自nivolumab/ipilimumab组的139名患者被纳入TMB共同分析，160名患者被纳入化疗组。
附加结果显示，中位PFS分别为7.2个月和5.5个月，这意味着疾病进展或死亡的风险降低了42%（HR，0.58；97.5%CI，0.41-0.81；P<0.001）。在安全性方面，联合治疗耐受性良好，安全性与之前的治疗结果相似。免疫治疗联合治疗组3/4级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为31%，化疗组为36%pe、
免疫治疗联合化疗的客观有效率分别为45.3%和26.9%。在应答者中，68%的患者在服用nivolumab/ipilimumab 1年后仍有持续反应，而化疗组为25%。
中位PFS不利于总体人群中的联合治疗（4.9个月对5.5个月），尽管联合治疗与较高的1年PFS率相关（30.9%对17.0%；HR，0.83；95%CI，0.72-0.96）。在低TMB患者中，nivolumab+ipilimumab的PFS中位数为3.2个月，而化疗的PFS中位数为5.5个月（HR，1.07；95%CI，0.84-1.35）。在接受nivolumab/ipilimumab的TMB高患者中，
，1月24日仍有24.4%在接受治疗，2018年数据库锁定率，化疗组为3.1%。在最初接受化疗的患者中，30%接受了随后的免疫治疗。
亚组分析显示，在PD-L1表达≥1%和<1%的患者中，联合治疗改善了PFS。联合治疗也改善了鳞状和非鳞状细胞亚型的PFS。
CheckMate-227也比较了化疗和nivolumab单药治疗对大于13mut/Mb和PD-L1≥1%的患者的疗效。nivolumab组中位PFS为4.2个月，化疗组为5.6个月（HR为0.95；95%CI为0.61-1.48；P=0.78）。在≥10 mut/Mb和PD-L1≥1%的患者中，nivolumab加伊普利木单抗治疗的平均PFS为7.1个月，nivolumab单药治疗的平均PFS为4.2个月（HR，0.75；95%CI，0.53-1.07）。
关于安全性、腹泻和贫血（各为1.6%）是最常见的3/4级创伤。此外，联合治疗组中12%的患者因TRAEs而停药，而化疗组和nivolumab单药治疗组分别为4.9%和6.9%，
BMS表示，将继续对PD-L1阳性NSCLC患者的肺癌联合治疗方案进行审批，并对其进行了评估在另一个CheckMate-227试验队列中，
引用：
百时美施贵宝报告第四季度和全年财务结果。百时美施贵宝。2019年1月24日出版。https://bit.ly/2FMWGpr。2019年1月24日访问。Hellman医学博士、Ciuleanu T、Pluzanski A等。Nivolumab（nivo）+ipilimumab（ipi）与铂双重化疗（PT-DC）作为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗（tx）：来自CheckMate 227的初步结果。会议地点：2018年AACR年会；2018年4月14-18日；伊利诺伊州芝加哥。摘要CT077。2017年；35（补充4S；第350条）。Hellman医学博士、Ciuleanu T、Pluzanski A等。Nivolumab联合伊普利木单抗治疗高肿瘤突变负担的肺癌。英国医学杂志。378；2093-2104年。doi:10.1056/NEJMoa1801946。百时美施贵宝（Bristol-Myers-Squibb）提供了正在进行的Opdivo加低剂量Yervoy在一线肺癌患者肿瘤突变负荷&ge；10 mut/Mb的监管审查的最新情况。百时美施贵宝。2018年10月19日出版。https://bit.ly/2ySdgOC。2018年10月21日访问
