在一次有针对性的肿瘤学基于病例的同行观点演讲中，医学博士Ajai Chari谈到了他在治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者时所做的治疗选择和考虑.
Ajai Chari，医学博士
Ajai Chari，医学博士
在一次有针对性的基于病例的同行观点演讲中，谈到了他在治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者时所做的治疗选择和考虑。纽约西奈山医院多发性骨髓瘤项目医学副教授兼临床研究主任Chari在会议上根据2例多发性骨髓瘤患者的情况向一组医生解释了他的治疗决定。
病例1
可能2016年
一名77岁的白人男子向他的初级保健医生提出疲劳投诉。他过去的病史显示他患有骨关节炎，这限制了他的行动能力。后来的体格检查显示苍白，远端和近端指间关节肥大，握力差，肩关节两侧肿胀。血液检查显示贫血（血红蛋白[Hb]，10.2 g/dL）、高钙血症（血清钙，12.9 mg/dL）和轻度肌酐升高（1.5 mg/dL）；肌酐清除率为50 mL/min。随后，他被转介血液学进行进一步评估。
实验室检查结果如下：Hb，10.3 g/dL；肌酐，1.3 M g；肌酐清除率，61 M L/M in；M蛋白，1.4 g/dL；无γ光链，4.43 mg/dL；乳酸脱氢酶，186 U/L；β-2-微球蛋白（B2M），3.8μg/mL；骨髓活检显示43%的血浆细胞；荧光原位杂交检测，t（14；16）。此外，外周血涂片显示红血球形成。他被诊断为多发性骨髓瘤，被认为是高风险的。他的ECOG表现状态评分为1。
目标肿瘤学：你对这个病人的主要目标是什么
”
Chari：这是这个病人的一个重要问题。我们知道，在所有的多发性骨髓瘤患者中，如果你观察总体生存率（OS），它从来都不是平坦的。你会失去每个年龄段的人，尤其是老年人。其中一个问题是，你有没有机会像现在这样轻易地挽救一个年长的病人？有时，由于他们的共病，你可能无法再夺回或治疗时，他们的进展，因为各种原因。这是一个重要的讨论。
在这个病人中使用RVd的理由是什么
”
SWOG S0777试验调查了新诊断的多发性骨髓瘤患者中的达拉图单抗（Darzalex）、硼替佐米（Revlimid）和地塞米松（RVd）与来那度胺和地塞米松（Rd）的比较，这些患者没有立即移植的意图。1重要的是，只有43%的患者年龄超过65岁。这不是我们典型的病人，在我们的病例中，
病人每周[在RVd]臂部静脉注射硼替佐米两次，所有病人都有维持性Rd。研究表明，RVd组的无进展生存期（PFS）为43个月，而Rd组为30个月。另外，75个月和64个月的手术治疗效果也不同。
这些涉及多发性骨髓瘤的研究的终点很重要。寻找操作系统需要很长时间，但当我们拥有各种各样的药物时，除非您控制药物的获取，否则您可能会失去任何PFS的好处，因为补救方案。多发性骨髓瘤正变得与滤泡性淋巴瘤相似。你不是在寻找滤泡性淋巴瘤的手术益处。大多数新诊断的多发性骨髓瘤研究不再使用OS，因为抢救治疗的所有混淆问题。我注意到，当你从美国境外注册时，获得操作系统好处要容易得多，因为控制臂不一定能接触到实验代理。如果你真的在寻找操作系统，我们必须确信你也在控制下一个治疗路线。否则，你可以有一个如果在控制臂中有不同的补救治疗方法，
你会考虑在这个病人中使用改良的RVd（RVd-lite）吗正如我之前所说，SWOG研究中只有43%的患者年龄在65岁以上。在这种情况下，我们的病人已经77岁了。这是一个非常不同的病人群体，因此对RVd-lite的研究是为数不多的前瞻性研究之一，调查了15毫克利奈度（Revlimid）、每周硼替佐米和20毫克地塞米松在硼替佐米前后的情况。2这是一个年龄大得多的人群，平均年龄为73岁。我们看到了很高的操作系统率，达到了86%。也观察到严格的完全反应。
该患者还有哪些其他治疗选择
”
三期ALCYONE研究用达拉图单抗、硼替佐米、美法仑和强的松（D-VMP）治疗706例65岁以上多发性骨髓瘤。然而，有一个重要的研究设计问题。患者接受9个周期的VMP治疗，但实验组接受达鲁单抗治疗直到进展。在控制臂中，每个人都停止工作。本研究的主要终点是PFS。年龄中位数为71岁，其中
，PFS的HR为0.50，令人印象深刻。12个月时D-VMP的PFS为87%，VMP为76%。18个月时，PFS分别为72%和50%。中位PFS未达到18.1个月。此外，D-VMP在所有预先指定的亚组中都很受欢迎，当我们观察老年患者时，
，因为我们的患者在本例中是77岁，18个月的PFS是71%，而75岁以上的患者是51%。这和年轻病人没什么不同。很高兴地看到，无论年龄大小，D-VMP均优于VMP。
的不良事件（AE）分布具有可比性。对于75岁以上或以下的患者，中性粒细胞减少、血小板减少和贫血的发生率没有太大差异。各年级的感染率分别为67%和48%。对于75岁以上的患者，这一比例分别为73%和52%。这种AE曲线值得注意。
患者在15mg时连续服用来那度胺和小剂量地塞米松。经过9个周期的治疗后，M-峰稳定在0.6g/dL；单药来那度胺的治疗继续进行。
2018年5月
诊断2年后的实验室检查结果如下：血红蛋白11.4g/dL；肌酐1.0mg/dL。他的M蛋白从0.6g/dL上升到1.2g/dL，达到1.5g/dL。患者报告感到疲倦。
2018年6月
患者随后抱怨背痛、疲劳和虚弱加剧。实验结果显示：M蛋白，2.1g/dL；血清B2M，6.2mg/L；白蛋白，2.1g/dL；肌酐清除率，32ml/M in。此外，PET/CT扫描显示L4/L5椎体出现新的溶解性病变和新的压缩性骨折。骨髓活检显示30%的异常浆细胞受累，CD138免疫组化染色证实。他的心电图表现现在是2。
在为这个病人选择下一个治疗方案时，你会考虑哪些因素
”
该患者接受连续性Rd治疗，9个周期后趋于平稳。单一的莱纳利多米德探员继续。他的血红蛋白稍有改善，肌酐正常。他的M峰开始上升，他报告说感觉很累。现在他增加了背痛、疲劳和虚弱。M峰更高，B2M更高，白蛋白更低，肌酐清除率现在是32ml/min。他有一个新的溶解性病变和一个新的压缩性骨折。他有30%的骨髓受累，他的表现状态会因骨病而受损。
我认为他的表现2013年
一位61岁的白人女性被诊断为国际分期系统II期多发性骨髓瘤。基因检测显示t（14；16）。当时，她接受了RVd诱导治疗，然后进行自体干细胞移植。她对RVd和移植取得了完全的反应，后来接受了来那度胺维持治疗。
移植作为多发性骨髓瘤一线治疗的一部分有什么作用
”
法国最近发表了一项研究，治疗RVd患者的移植与延迟移植。5 PFS分别为50个月与36个月。反对移植的人喜欢指出的一件有趣的事情是，如果你是一个微小残留病（MRD）阴性的病人，并且只接受了裂谷热治疗，你做的和那些接受过移植的病人一样好。
如果病人接受化疗后出现MRD阴性，这会改变你对移植的看法吗？我认为问题总是回到风险和利益上来。我们必须记住的一点是，对于70岁以上的患者，通常必须将美尔法仑的剂量从200毫克/平方米减少到140毫克/平方米。你将得到较少的轰动为你的责任，但我们不能妥协的安全。
的问题是，当你有许多新的代理是如此强大，什么是权衡？在这里，我认为对于70岁以上的病人来说，这有点不同，他们在接受诱导治疗时有困难，或者没有完全的反应。该患者可受益于140毫克/平方米的美尔法仑。信息是这不是对年轻人或老年人的治疗；这是一种治疗或适合和不适合。
您今天是否在使用MRD测试，如果是，您如何使用它
”
首先我们要讨论测试的分析。谁在接受测试？一项研究中有30名患者MRD阴性，但他们有可测量的疾病。MRD不是一个特定的测试。我们也有抽样问题。是新拉的吗？标本有多好？这些都是分析前的问题。分析问题涉及敏感度。如果你有一个次优的样本开始，它没有正常运行，你可能是不适当的行为。然后你有关于什么是残留病的问题。你可以用一个不确定的克隆来检测MRD阳性。相反，你可能是MRD阴性和高风险，而这种疾病可能复发得更快。疾病的类型很重要。
最后，我们经常问，这是一个预测或预后的测试吗？我认为预后是非常清楚的。随机III期研究显示MRD阴性与更好的结果相关。我们缺少的是预测数据。如果你是阳性，你会加强治疗吗？如果你是消极的，你是停止还是缓和？我们没有数据。在2018年，我认为很难使用。
我可能考虑使用MRD检测的仅有两个领域是在诱导后并且不愿意接受移植的患者中。如果他们不愿意移植，而且MRD阴性，我仍然收集他们的细胞，但推迟移植。另一次，我们可能认为是在低风险患者谁有困难的耐受性治疗。如果他们是MRD阴性，就有风险和利益的讨论。我们可以说让我们休息一下看看情况如何。我没有数据支持这一点，但我认为这是目前仅有的两种用于MRD测试的方法。也就是说，我想我们大多数人都会同意，为了使MRD检测在未来更实用，它应该是基于血液的。
在2018年5月
在常规随访中，患者报告有轻度疲劳，但继续全职工作；她有1级神经病变。实验结果显示：M蛋白，0.6g/dL；Hb，10.3g/dL；肌酐，1.3mg/dL。他的光链水平也继续上升。
您在为这个生化复发患者选择下一个治疗方案时考虑哪些因素
”
这里有一个大问题，因为临床试验并没有将这些问题分为不同的层次。我们认为它们更能代表生化性复发，因为病人是在哪里累积的。在我们的中心，每个人在进展的时候都有标准的护理和研究许可。你正在为学术中心的生化进展而充实。
关于这些患者的另一件事是他们的风险状况。如果病人是高风险的，我们想保持领先。第二件事是，医生可能会过于自满，认为这只是一个小的M峰，但他们不做任何成像。当病人确实出现骨病时，你会措手不及。
引用：
Duri GB，Hoering A，Abidi MH，et al。硼替佐米联合利奈度胺和地塞米松与利奈度胺和地塞米松单独治疗未打算立即自体干细胞移植的新诊断骨髓瘤患者（SWOG S0777）：一项随机、开放标签的3期试验。柳叶刀。2017年；389（10068）：519-527。doi:10.1016/S014-6736（16）31594。O&rsquo；Donnell EK、Laubach JP、Yee AJ等。改良来那度胺、硼替佐米和地塞米松治疗移植性不合格多发性骨髓瘤的2期研究。2018年；182（2）：222-230。doi:10.1111/bjh.15261。Mateos MV，Dimopoulos MA，Cavo M等；ALCYONE试验调查员。达鲁单抗联合硼替佐米、美法仑和强的松治疗未经治疗的骨髓瘤。2018年；378（6）：518-528。doi:10.1056/NEJMoa1714678。Moreau P、Mateos MV、Berenson JR等。复发和难治性多发性骨髓瘤患者每周服用一次与每周服用两次carfilzomib（A.R.R.O.W.）：3期随机研究的中期分析结果。柳叶刀肿瘤学。2018；19（7）：953-96doi:10.1016/S1470-2045（18）30354-1。Attal M、Lauwers Cances V、Hulin C等；IFM 2009研究。利奈度胺、硼替佐米和地塞米松联合骨髓瘤移植。英国医学杂志。2017年；376（14）：1311-1320。doi:10.1056/NEJMoa1611750
