Alpelisib联合治疗PIK3CA+乳腺癌的疗效观察

三期SOLAR-1试验的主要终点已经达到,在HR阳性、HER2阴性的绝经后妇女和男子中,与单独使用fulvestrant相比,联合应用alpelisib和fulvestrant可以提高无进展生存率,PIK3CA突变体晚期或转移性乳腺癌,在芳香化酶抑制剂治疗后,无论是否使用CDK4/6抑制剂,都有进展.

Samit Hirawat,MD

ProSamit Hirawat,MD

三期太阳能-1试验的主要终点已经满足,在绝经后激素受体(HR)阳性、HER2阴性的妇女和男子中,与单用富维他汀相比,联合应用阿普利西布(BYL719)和富维他汀(Faslodex)可提高无进展生存率,PIK3CA突变体晚期或转移性乳腺癌,在芳香化酶抑制剂治疗后,加或不加CDK4/6抑制剂。

根据三期SOLAR-1试验的结果,alpelisib(BYL719)联合fulvestrant(Faslodex)比fulvestrant提高无进展生存率在绝经后妇女和男性中,激素受体(HR)阳性、HER2阴性、PIK3CA突变的晚期或转移性乳腺癌,在芳香化酶抑制剂治疗后,加用或不加CDK4/6抑制剂后进展,达到研究的主要终点。

这些发现由诺华宣布,该公司在最近的新闻稿中开发了研究性α-特异性PI3K抑制剂alpelisib,但没有提供具体数据。诺华指出,没有FDA批准的PI3K抑制剂用于HR+晚期乳腺癌患者,尽管PI3K通路与这些患者的肿瘤进展之间已经建立了联系,

“BYL719是唯一一种α特异性PI3K抑制剂,也是第一个显示出潜在的增加益处和患者可接受耐受性的抑制剂,”Samit Hirawat,医学博士,诺华肿瘤全球药物开发部负责人在声明。”我们对SOLAR-1研究中观察到的结果感到鼓舞,并期待着将数据提交给即将召开的医学大会,并开始与世界各地的卫生当局进行讨论。

单药阿佩利西布的阳性结果于2018年2月在线发表在《临床肿瘤学杂志》上。在Ia期研究中,alpelisib诱导晚期实体瘤患者的疾病控制率(DCR)为58.2%。alpelisib的稳定发病率为52.2%,其中13例(9.7%)在24周以上保持稳定。研究人员报告了PIK3CA突变、ER阳性/HER2阴性乳腺癌和其他PIK3CA改变的晚期实体瘤患者的“抗肿瘤活性的令人鼓舞的迹象”。从2010年10月到2010年10月,在11个地点进行了Ia期、多中心、开放标签、剂量递增研究的

成年患者(n=134)2014年3月。76例患者进入剂量递增期,51例pik3ca改变的晚期实体瘤患者进入剂量递增期,

符合条件的患者ECOG表现评分≤2,组织学证实,不可切除,晚期实体瘤,在筛选后3个月内,在最后一个治疗方案中,病情进展符合RECIST v1.0,或无标准抗癌治疗。患者在每次接受v1.0和空腹血糖<140 mg/dL(7.8 mmol/L)时至少有1处可测量或不可测量的病变。

患者合并糖尿病;有妊娠糖尿病史,或有记录的类固醇诱导糖尿病;未能从先前的PI3K、AKT中获益,排除mTOR抑制剂。

7例,其中ER阳性/HER2阴性乳腺癌5例,剂量递增期1例,剂量扩张期4例。最常见的原发癌部位为乳腺癌(36例,26.9%)、结直肠癌(35例,26.1%)和头颈癌(19例,14.2%),初诊时为

,其中Ⅲ、Ⅳ期癌86例(64.1%),所有患者均接受过抗肿瘤治疗。

患者在28天周期内连续两次口服阿培西布30-450mg,或120-200mg,每日两次直到疾病进展、不可接受的毒性、不同意或研究者的决定。在确定每日一次的MTD/第二阶段推荐剂量后,打开一个扩张臂以进一步描述该剂量下的安全性并评估初步疗效。

总的来说,108名患者每天接受一次30-450毫克的阿培利西布,其中65名患者每天接受一次400毫克的阿培利西布。26例患者每日两次服用阿培西布,剂量为120-200mg,其中15例患者每日两次服用150mg。截至2015年2月5日,130名患者(97.0%)因病情进展而停止治疗,大多数患者(78.4%)因病情进展而停止治疗。阿培利西布单药治疗的

MTD为400 mg每日一次,150 mg每日两次。在剂量递增阶段,68例可评价患者中有9例出现剂量限制性毒性(DLT)。每天450毫克,最高剂量,9名患者中有4名出现3级恶心或3级高血糖的DLTs。每日治疗一次,剂量不超过400毫克的患者没有出现DLT。每日两次200mg时,5名患者中有4名出现剂量限制性高血糖。

总体而言,单药阿培利西布显示出一个广阔的治疗窗口,每日一次≥180mg具有显著的药效学效应和疾病稳定性,每日一次≥270mg的目标活性均远低于400 mg的MTD“每天一次,”纪念斯隆·凯特林癌症中心的通讯作者JoséBaselga医学博士和同事写道。“在改善耐受性和类似疗效的基础上,与每日400毫克相比,在有或无阿培利西布(SOLAR-1)的fulvestrant III期试验中,选择每日300毫克作为剂量。”

的总临床受益率(CBR)为15.7%。pik3ca突变型ER阳性/HER2阴性乳腺癌患者的CBR为17.4%,宫颈癌患者中

-DCR最高(100%,5/5),其次是头颈癌(68.4%,13/19),ER阳性/HER2阴性乳腺癌(60.9%,14/23)。在结直肠癌中,35例患者中有2例有部分反应,DCR为34.3%,CBR为8.6%。

1例子宫内膜癌患者在每日两次150mg剂量下有完全反应。

69例(51.5%)出现高血糖,其中32例(23.9%)出现3/4级毒性。共有57名患者(42.5%)出现3/4级不良事件(AEs),被认为与研究药物有关,尽管主要是高血糖。另外,最常见的3/4级不良事件是呕吐(3.0%)和疲劳(3.0%)。

研究人员写道,在某些情况下,高血糖是通过中断/减少剂量或同时服用二甲双胍和添加胰岛素来有效控制的。6名患者(4.5%)因高血糖而永久停止研究治疗。

参考文献:

Juric D,Rodon J,Tabernero J等。磷脂酰肌醇3-激酶a—在pik3ca改变的实体瘤中用alpelisib(byl719)选择性抑制:人类首次研究的结果[发表于2018年2月5日在线]。临床肿瘤学杂志:10.1200/JCO.2017.72.7107。“