H、 医学博士杰克·韦斯特（Jack West）最近讨论了他在治疗III期和IV期非小细胞肺癌患者时所做的治疗选择和考虑.
瑞典癌症研究所胸科肿瘤项目的医学主任韦斯特在一次有针对性的基于病例的同侪观点的现场演讲中，在讨论两个病例情景时，解释了他在治疗决策中的细微差别.
H、 Jack West，医学博士
H.Jack West，医学博士
H.Jack West，医学博士，最近讨论了治疗III期和IV期非小细胞肺癌（NSCLC）患者时的治疗选择和注意事项。韦斯特，瑞典癌症研究所胸科肿瘤项目医学主任，解释了在以病例为基础的针对性肿瘤学同侪观点陈述中讨论2个病例情景时，他在治疗决策中的细微差别。
病例1
一名63岁男子因间歇性咳嗽和用力呼吸困难而向他的初级保健医生陈述。他过去的病史显示高脂血症，辛伐他汀（Zocor）治疗良好；甲状腺功能减退，左旋甲状腺素（syntroid）治疗良好；慢性阻塞性肺疾病，吸入器治疗。他有40包年的吸烟史，但最近戒烟了。体格检查显示他有间歇性喘息，但心电图表现为1。他的肌酐清除率在正常范围内。
胸片显示右肺上叶混浊，胸部CT显示右肺上叶有一个3.1cm的棘状肿块，右纵隔淋巴结肿大2个，大小分别为1.5cm和1.7cm；发现中度肺气肿。PET证实的肺损伤和纵隔淋巴结病变，无远处转移的迹象。他的脑部核磁共振呈阴性。
经支气管肺活检和淋巴结取样的支气管镜检查显示4R和7号站的腺癌呈阳性；4L级为阴性。已知的驱动突变基因检测为阴性。他是用T2aN2M0分期的，IIIa分期的。
肿瘤靶向治疗：你对这个病例的总体印象如何
West：该患者在T2aN2M0分期，Ⅲa期。这可以说是在范围内，你可以考虑一些不同的方法选择，包括手术和非手术。根据他的纵隔疾病、PFT、肺气肿和病人的整体情况，他被认为没有手术治疗好，并被推荐同时进行化疗和放疗。这是大多数III期疾病患者的情况；可手术的III期患者占少数。
您通常会要求对局部晚期肺癌进行基因检测吗
没有正确或错误的答案。我要说的是，董事会的答案是，在这一点上，分子测试没有标准的作用。靶向治疗，特别是我们将要讨论的免疫治疗，不受PD-L1状态的限制。这并不是说人们有时不会订购，但不清楚你能用它做些什么。
这个病人的治疗方案是什么
正如我之前所说，有可切除的I I期和II期纵隔淋巴结受累的概念。该领域的一些专家认为，这个术语“可手术”几乎毫无意义，因为如果你有一个足够积极的外科医生，一切都是可手术的。这并不意味着这是一个好主意。
有两种选择：新辅助化疗或化学放疗，没有“最佳”选择。一些试验仅使用化疗，而另一些则使用化疗放射。我是一个命运多舛的I I I期试验的主要研究者，该试验试图比较化疗和化疗作为诱导。调查人员比调查对象多。有些问题是很难回答的。
相比之下，同时或连续的化学辐射问题有一个明确的答案。对于足够健康的患者，在北美和日本的试验中，用同时放化疗代替序贯放化疗的生存率已经被证明是更好的。这是一个相当成熟的标准。
真正的问题是，“我们能做些什么来改进7几周的化疗和同时放疗？“有一种共识是，如果我们在辅助治疗一期或二期癌症时常规给予4个周期或3个月的化疗，7周是不够的。然而，我们还没有看到在同期化疗之前或之后给予额外化疗的任何证明价值。这通常会增加毒性。我们试着给一些药物如吉非替尼（Iressa），这导致了有害的影响；在未经选择的患者中，安慰剂的效果明显更好。我们还试图增加辐射，这也导致了更糟的结果，通过增加剂量。问题是，我们能不能摆脱20%治愈率的僵局，用化疗和放疗治疗无法切除的疾病？”根据纵隔疾病和肺气肿的程度，患者的癌症被视为不能手术，并被转介考虑同时进行化疗和放疗。他接受顺铂/依托泊苷治疗，同时接受胸部放射治疗。
随访影像显示部分反应，原发性和淋巴结病变缩小。
治疗后您的一般印象如何
这个病人接受了典型的顺铂/依托泊苷联合胸部放疗。这通常是61至66灰色（Gy）；74灰色[已被证明]毒性太大，导致更糟糕的结果[在试验中]。
随访成像显示部分反应，原发性和结节性病变缩小。在我的病人接受扫描之前，我告诉他们一件重要的事情，那就是在化疗和放疗之后，你不能知道最初发生了什么。这是一个模糊的混乱，因为辐射，连同化疗，引起炎症。你不知道什么是死亡，死亡，或仍然存在的它最初是非常模糊的。
这个病人需要进一步的治疗吗
最大的新闻是太平洋试验，这是在2017年9月欧洲医学肿瘤学会（ESMO）会议上的主要介绍。斯科特·安东尼奥博士和他的同事们在《新英格兰医学杂志》上同时发表了一篇文章。1它打破了十多年来我们在如何管理III期疾病患者方面没有真正改善的僵局。
这项研究设计是针对局部晚期、不能切除的非小细胞肺癌患者。这是一个2:1的随机分组，每2周巩固杜瓦卢单抗（Imfinzi），最多持续一年，或安慰剂，在同一时间表。我们已经看到无进展生存率（PFS）的提出，但我们还没有看到总生存率（OS）数据。
PFS具有高度显著性，危险比为0.52。与许多阳性试验不同，我们可能会说，“统计上阳性，但临床上没有那么多”，这是一个巨大的差异。PFS中位数有3倍的差异，安慰剂组只有5.6个月，而安慰剂组只有16.8个月。另外，18个月时PFS有17%的差异。在过去的几个月里，我们从一份新闻稿中了解到，这项试验对操作系统的益处也是积极的，但是我们还没有看到这些数据。
有一系列的化疗方案是允许的，包括至少2个周期的铂基双峰化疗，但你不能接受放疗后化疗。患者可能在化疗和放疗前接受诱导化疗。这是允许的，大约22%的病人得到了这个结果。
如果试验中的病人有进展，他们会直接服用杜瓦卢单抗或安慰剂。[患者没有接受]在两次治疗之间的任何治疗，认为辐射可能是免疫治疗的敏化剂。
在太平洋试验中，任何亚组比其他亚组受益更多吗
有许多附加的子组和因子，您可能会想，[对这些人的好处]有什么不同吗？组织学没有什么区别。鳞状细胞癌和非鳞状细胞癌患者都有好处。关于PD-L1状态，在第四阶段疾病的背景下，我们经常看到高PD-L1患者是从免疫治疗中获益最多的患者。但是，在其他试验中，以前接受过治疗的患者有时确实受益于免疫治疗，当然也可以与化疗联合使用。
在本试验中，那些在25%截流时PD-L1水平低或高的患者也同样受益。无论什么样的[地位]，杜瓦卢马布都是合适的。如果它是未知的，高的，零这无关紧要。在这个设置中没有进行PD-L1测试的明确指示。
有些人对突变状态有争论。一般来说，第四阶段疾病中的贫血患者往往是从免疫治疗中获益最少的患者，但这并不是说没有好处。在即将公布的一些联合试验中，贫血患者获得的益处与其他人群相当，甚至优于其他人群。
突变阳性患者亚群交叉1，但这仍然是一个小的亚群。危险比是0.76，我想说，这不是这些子集分析的目的。它们不能在每个亚组中显示统计显著性。尽管如此，还是有临床医生会说，“我会对贫血阳性患者停止这种治疗。”我会说这不是数据告诉我们的。这些患者被纳入试验，试验结果非常阳性。尽管他们的阳性结果可能比其他病人少，但试验规模太小，无法得出结论。
在太平洋试验中，化疗和免疫治疗之间的短时间间隔有什么意义
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关于停止放疗和开始使用杜瓦鲁单抗间隔时间较短的病人表现特别好的发现，有一些讨论。但这是审判的演变。最初，他们有一个非常狭窄的14天窗口，他们有困难让病人登记。他们不得不把时间延长到6周。但我想说的是，那些完成化疗放射治疗的患者可能会有一些不同的情况，这是一个挑战，然后在未来两周内准备好进行下一次治疗。他们通常更适合，他们可能有更小的辐射场，等等。他们没有被随机分配到[早期用杜瓦卢单抗治疗]，这可能是一个选择偏差。
我不知道这里的时机是否是最佳的。我不认为在两周内做这件事有那么重要。事实上，我的标准是在放化疗后3到4周进行扫描，因为放化疗后一段时间内（肿瘤）仍在缩小。事实上，试验的应答率刚刚出来，安慰剂的应答率为16%。对我来说，这只是表明在很早的扫描后有持续的萎缩。我早就开始做扫描了，2到3周而不是3到4周。我觉得没有必要在他们做化学辐射8天后做扫描，这样我就可以让他们在第10天开始[免疫治疗]。我认为这一点都不重要。很可能，那些能够立即使用杜瓦卢单抗的患者与大多数希望几天内从化疗和放疗中恢复的患者是不同的。他们有点爬到最后，仍然有吞咽困难，我认为完全可以再等3到4周，然后在放化疗后4或5周开始[免疫治疗]。
太平洋试验中与治疗相关的毒性是什么
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当然，免疫治疗作为化学辐射后的追踪者，我们可以对此感到担忧，但令人欣慰的是，毒性的总体差异不大。有[更经常发生的]杜瓦卢单抗的免疫相关不良反应。最大的问题是肺炎，但重要的是，肺炎可以发生，即使你不接受杜瓦卢单抗。在3级或4级非小细胞肺癌患者中，安慰剂组和杜伐单抗组的毒性几乎没有差异。让人放心的是，你在这些病人中并没有经常得肺炎。它在杜瓦卢单抗组中出现的频率稍高，但我们一直在处理2-，3-，和，在他们长时间完成放化疗后的4个月，早在杜瓦卢单抗出现之前，
，而在14天内[完成放化疗]开始免疫治疗的患者似乎不太可能患上肺炎，我们不知道这是杜瓦卢单抗作用时间的因果关系。这可能只是一个间接的问题，在这个问题上，辐射场最小的病人最有可能直接接受免疫治疗。当然，辐射场的大小与肺炎的风险有很高的相关性。这里有很多混淆因素。
太平洋试验的意义是什么
我们将在未来几个月内获得操作系统数据。但仅根据初步结果，FDA在4个月前就批准了杜瓦卢单抗。我们几乎所有人都倾向于在这种情况下，我们的病人得到杜瓦卢单抗，我们一看到数据。现在，这是对那些已经足够健康的患者的标准护理。
主要问题是：我们应该考虑在化疗或诱导的情况下尽早开始免疫治疗吗？我们是否应该对我们的病人按顺序进行免疫治疗？但对于一个非常常见的三期化疗放疗不能切除的情况，这是治疗后的情况，而FDA批准的是一年的治疗。
还有其他的试验显示出希望吗
这项来自印第安纳州的Hoosier癌症研究网络试验在过去的几年里进行，基本上是完全相同的研究，但是每3周就进行一次pembrolizumab（Keytruda）的研究。2他们看到的结果总体上是相同的没有什么不同，没有什么更好的。一个优点是每3周给药一次，但从绝对值来看，没有一个结果比我们看到的更好。这也是一个少于100名患者的试验。很有可能在这个环境中测试其他药物。
病例2
一名81岁男子出现咳嗽、呼吸困难、上背部疼痛和疲劳症状，需要经常休息。他过去的病史显示高胆固醇血症，用普伐他汀（普伐他汀）控制；高血压，用维拉帕米（维拉兰）控制；银屑病性关节炎，3年以上不治疗。他曾吸烟者，但身体活动，大部分星期打高尔夫球，心电图表现状态为1。
胸部CT显示左上叶有2.5厘米的实性肿块，左肺门和双侧纵隔淋巴结肿大，双侧肺小结节，最大8毫米。PET/CT显示肺肿块、左肺门及纵隔淋巴结、胸椎（T5/T6）均摄取18F-FDG，经支气管镜及支气管肺活检病理为Ⅲ级鳞状细胞癌，免疫组化染色显示PD-L1表达22C3，肿瘤比例评分65%。他被诊断为晚期鳞状非小细胞肺癌，
你对这个病人的一般印象如何这是转移性鳞状非小细胞肺癌的病例。就委员会审查而言，鳞状细胞癌占肺癌患者总数的20%至25%。这是第二常见的。我想说，这些病人有着不成比例的吸烟史和许多合并症。他有高的PD-L1表达，这在大约30%的非小细胞肺癌病例中可以看到。
是你经常看到的s批准彭布罗珠单抗治疗。这只适用于IV期NSCLC和PD-L1大于或等于50%的患者。约30%的患者是鳞状或非鳞状，患者不能进行肛门置换或排便。他们在组织学上合适的化疗或彭布罗珠单抗治疗之间随机1:1。这对彭布罗利珠单抗显示了非常明显的益处。
从中可以得出以下几点：首先，这显然是一种有效的治疗方法，对患者可以持续多年。少数病人[经历]与免疫有关的不良反应。一个令人不安的特点是，我们有几十年处理化疗不良反应的经验，而这些不良反应更为特殊。然而，在这一点上，[彭布罗利珠单抗]是治疗的标准。
是否有数据支持彭布罗利珠单抗用于其他患者群体？”
这是今年ASCO全体会议的背景，被称为KEYNOTE-042.5KEYNOTE-024，是针对50%或更高PD-L1的患者，也就是说，大约三分之一的患者，而这项试验将其开放给另一个三分之一的患者，他们的PD-L1为1%或更高。最后三分之一是PD-L1小于1%。现在，这项研究着眼于更广泛的人群，他们的问题完全相同，即彭布罗珠单抗治疗与组织学上合适的双重化疗，并剔除那些有efgr突变或lk重排的患者，因为这些患者有其他治疗方法，似乎并没有从中受益太多设计是一个1:1的随机分组，在彭布罗利珠单抗和卡铂/紫杉醇治疗鳞状细胞癌或卡铂/培美曲塞治疗非鳞状细胞癌之间进行。试验中病人的分类不是一个均匀的谱：你有一半大于50%，另一半主要集中在20%以下。你不会得到很多48%，因为如果病理学家看到48%，他们会称之为50%。所以，在20%到50%的范围内，你不会得到太多的病人。
这些试验保留了最好的病人。虽然最重要的结果和ASCO的头条新闻说，彭布罗利祖马是一个伟大的选择与PD-L1任何人，这不是正确的答案。真正的答案是，这组PD-L1[表达水平]受培溴利珠单抗的影响很大，因此尽管加入了不受益的患者，但本试验仍然是阳性的。
在本试验中还有其他需要记住的注意事项吗
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另一个重要方面是不允许交叉。开始化疗的病人会得到二线的检查点抑制剂，这已经是三四年来的标准护理了。批准的药物有3种：彭布罗利珠单抗、nivolumab（Opdivo）和atezolizumab（Tecentriq）。它们都有明显的生存益处，并且是标准的治疗方法，但是（患者）在化疗组进展后不允许在试验中获得这些益处。这是一个真正的障碍。
当一些临床医生说，“病人也做得很好，所以我觉得我仍然可以给培布罗珠单抗，”[发生的事]病人做得和化疗手臂一样好，[但是化疗组]在这项试验中严重残疾，病人并没有真正得到标准的治疗。在这项全球试验中，只有20%的患者在化疗后接受过免疫治疗。那不是一场公平的战斗。在这种情况下，一线选手彭布罗利祖马的表现令人失望。当我们讨论KEYNOTE-042时，需要考虑的另一件事是其他的选择。
这个病人是否可以考虑彭布罗利珠单抗/化疗联合治疗
”
KEYNOTE-407是鳞状非小细胞肺癌的三期试验，允许任何PD-L1水平。6它将患者随机分为卡铂、紫杉醇或nab紫杉醇（Abraxane）每3周和安慰剂/培溴利珠单抗。在彭布罗利珠单臂上，你确实得到了彭布罗利珠单臂的保养。试验中允许交叉。
这对于有利于化疗/培溴利珠单抗治疗。我们在摘要中听到的是，答复率更好。[最终]，这次审判并没有让人失望。[操作系统的好处]适用于所有亚组，特别是紫杉醇或nab紫杉醇。两者在那里都得到同样的好处。我认为最让人印象深刻的是，它对PD-L1的作用是全面的。
有没有研究过这种病人群体的其他组合
IMpower131是一项卡铂和nab紫杉醇的研究，适用于所有有或无阿替唑单抗的患者。7这是一项有1000多名鳞状上皮患者和任何PD-L1水平的大型试验。对照组为卡铂和纳布紫杉醇，疗程长达6个周期，随后给予支持性治疗，相同的治疗方案后给予阿替唑单抗。第三组为卡铂/紫杉醇联合阿替唑单抗。这是他们从未展示结果的分层统计设计，因为只有在对操作系统的试验是阳性的情况下才会解锁。
共同的主要终点是PFS和操作系统。PFS在统计学上是显著的，并且在许多不同的亚组中都有效。在PD-L1的光谱中，他们看到了他们在这些试验中经常看到的东西。高PD-L1患者获益最大，
此外，有效率较高，但略有提高。令人失望的是，它在操作系统上没有表现出任何不同。危险比为0.96。当你达到2年时，曲线会有一些分离，但对于大多数曲线，它们是并行不悖的。
你会为你的病人提供联合治疗吗
我们目前没有FDA批准的化疗/培溴利珠单抗方案。但对我来说，最好的选择是基调-407方案卡铂与紫杉烷您的选择和彭布罗利珠单抗。我认为这是至少PD-L1小于50%的最佳选择。如果是50%或更高，我的一般方法是选择单一药物，除非患者有高肿瘤体积或进展迅速的疾病。
否则，如果是合适的患者，我希望PD-L1高表达患者首选免疫治疗，PD-L1低表达患者首选化疗/免疫治疗。基调-407试验将是目前最好的治疗选择。其他的一切，比如对阳痿131的试验，都是阳性的，但今天的比较不仅仅是化疗加倍：而是“它比我们刚才看到的好吗？”？不是的。所以，我想说新的山之王是卡铂/紫杉醇，或者是nab紫杉醇和彭布罗珠单抗治疗鳞状细胞癌。
你认为单靠一线化疗有什么作用吗
不多，目前仅适用于那些因有明显合并症而不适合免疫治疗的患者。我看到一个90岁的病人，PD-L1为30%，我宁愿给她用大剂量的卡铂和全剂量的彭布罗珠单抗，然后交叉手指，而不是单独给她化疗。因为如果你对免疫疗法有了深入的了解，你就可以在这条船上航行很长一段时间。
参考文献：
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