FDA新药申请完成用于多发性骨髓瘤的selinesor

Karyopharm Therapeutics宣布,根据IIb期STORM试验第2部分的结果,已经完成了一份针对Selinesor的FDA新药申请的滚动提交,作为对五种难治性多发性骨髓瘤患者的治疗.

Sharon Shacham,博士,MBA

Sharon Shacham,博士,MBA

Karyopharm Therapeutics宣布,已经完成了一份FDA新药申请(FDA)的滚动提交,用于治疗五种难治性多发性骨髓瘤患者,根据IIb期风暴试验第2部分的结果,

试验结果显示,XPO1抑制剂对五种难治性多发性骨髓瘤的总有效率(ORR)为25.4%。反应包括2个严格的完全反应,均为最小残留病阴性,29个部分反应(PRs)或非常好的部分反应(VGPRs)。中位缓解时间为4.4个月。研究第一部分先前报告的数据显示,在78例四或五难治性骨髓瘤患者中,Selinesor的ORR为20.5%,

Selinesor先前在这方面既被授予了孤儿药,也被授予了快速治疗的地位,这是为了加速开发和审查针对医疗需求未得到满足的患者群体的研究药物。

“对于具有高度耐药、五种难治性骨髓瘤的患者,迫切需要具有新机制的新疗法,”Sharon Shacham,博士,MBA,Karyopharm的创始人、总裁和首席科学官,在一份声明中说:

“我们第一次提交的保密协议的完成标志着Karyopharm的一个重大成就,并使口服Selinesor更接近这些患者。我们衷心感谢迄今为止为selinexor计划做出贡献的患者、护理人员和调查人员,感谢该机构以紧迫感和支持与我们合作,感谢整个Karyopharm团队以其无穷无尽的专业精神和奉献精神推进本保密协议,根据Karyopharm的说法,该研究将五折射定义为“以前至少接受过一种烷基化剂、糖皮质激素、两种免疫调节药物(IMiDs、利奈度和聚甲醛)和两种蛋白酶体抑制剂(PIs)的患者;bortezomib[Velcade]和carfilzomib[Kyprolis]),和daratumumab(Darzalex),其疾病对糖皮质激素不敏感,至少有一个PI、至少一个IMiD和daratumumab,在最近的治疗后,他们的病情有所进展。

风暴研究第1部分的结果在2016年ASH年会上提出。48例四重难治性疾病的ORR为20.8%(n=10),30例五重难治性疾病的ORR为20%(n=6)。在整个人群中,无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)的中位数分别为2.3个月和9.3个月。在多中心、单臂IIb期风暴试验中,

,79例重度预处理复发/难治性多发性骨髓瘤患者(7个先前治疗方案的中位数)每周两次口服80 mg塞来昔洛尔和20 mg地塞米松。在每4周周期中,患者连续给药(8剂/周期),或连续给药3周,休息1周(6剂/周期)。主要终点是ORR。

61%的患者(n=48)为四重难治性,这意味着他们接受了PIs-bortezomib和carfilzomib,以及IMiDs-lenalidomide和pomalidimide。39%的患者(n=31)是五种难治性药物,也就是说他们对抗CD38药物也有难治性,如达拉图单抗或伊沙妥昔单抗,四种难治性药物组中的

,中位年龄为62岁(41-78岁),先前治疗的中位数量为7(3-16岁),中位诊断持续时间为4年(范围1-6)。83%的患者接受了6次给药方案,17%的患者接受了8次给药方案ry队列,中位年龄为68岁(范围34-78),先前治疗的中位数量为7(范围5-17),诊断的中位持续时间为4年(范围<1-35)。35%的患者接受了6次给药方案,65%的患者接受了8次给药方案。

临床受益率(CBR;定义为VGPR+PR+轻微反应[MR])在总人群中为33%。VGPR、PR和MR分别为5%、15%和13%。4例难治性心脏病患者中,稳定病(SD)和进行性疾病(PD)的发生率分别为35%和12%,CBR为29%,其中VGPR、PR和MR的发生率分别为4%、17%和8%。SD和PD发生率分别为44%和8%。在五位难治患者中,CBR为40%,包括VGPR、PR和MR的比率分别为7%、13%和20%。SD和PD的发生率分别为20%和17%,在接受6种剂量方案的患者中,

,ORR为20%。CBR为29%,包括VGPR、PR和MR,分别为6%、14%和10%。SD和PD发生率分别为41%和8%。在接受8次给药方案的患者中,ORR为22%。CBR为41%,包括VGPR、PR和MR,分别为4%、19%和19%。del患者的SD和PD发生率分别为22%和19%,其中

为17p,ORR为38%。CBR为63%,包括VGPR、PR和MR,分别为13%、25%和25%。SD和PD发生率分别为25%和13%,

中位缓解时间为1个月,中位缓解时间为5个月。在至少达到MR的患者中,没有达到OS中位数,PFS中位数为5.5个月。

最常见的所有不良事件(AEs)包括恶心(73%)、血小板减少(73%)、疲劳(63%)、厌食(49%)、贫血(49%)、呕吐(44%)、腹泻(43%)、低钠血症(42%)、体重减轻(33%),白细胞减少症(32%)、中性粒细胞减少症(24%)、淋巴细胞减少症(14%)、脱水(11%)和食欲不振(11%)。

3级不良事件发生率最高,包括贫血(27%)、血小板减少症(25%)、低钠血症(22%)、疲劳(15%)和白细胞减少症(13%)。4级不良事件包括血小板减少(34%)、中性粒细胞减少(6%)、贫血(1%)、白细胞减少(1%)和淋巴细胞减少(1%)。

Selinex剂量修改包括52%、37%和18%的患者的中断、减少和中止。

Selinesor抑制XPO1,其中癌细胞的水平增加,以转移肿瘤抑制蛋白出核,导致这些抗癌蛋白失活。高水平的XPO1也能促进肿瘤蛋白的产生,促进肿瘤的生长。Selinesor阻断XPO1,限制肿瘤蛋白的产生,防止肿瘤抑制蛋白转移出细胞核的机制已经成为一个有希望的策略。

正在进行的第三阶段波士顿试验(NCT03110562)将患者随机分为三组,Selinesor,硼替佐米,地塞米松与硼替佐米和地塞米松联合治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者,这些患者接受了1-3个先前的抗多发性骨髓瘤治疗方案。

参考:

Vogl DT,Dingli D,Cornell RF,et al。利奈度胺、波马度胺、硼替佐米、卡非洛米布和抗CD38 Ab难治性多发性骨髓瘤(MM)患者的小剂量地塞米松和Selinesor:STORM研究。出席:第58届美国血液学会年会;加利福尼亚州圣地亚哥;2016年12月3-6日。摘要491.

Karyopharm打算在即将召开的肿瘤学会议上展示IIb期风暴试验的全部数据。在STORM试验的第2部分中,122名五型难治性骨髓瘤患者每周两次服用80毫克的Selinesor和20毫克的低剂量地塞米松