RET抑制剂在NSCLC中的显著性升高

在第19届国际肺癌大会上,医学博士保罗•巴斯(Paul Baas)表示,RET将加入非小细胞肺癌可操作驱动基因突变的行列.

Paul Baas,医学博士,博士

Paul Baas,医学博士,博士

非小细胞肺癌(NSCLC)不断扩大的可操作驱动基因突变列表将包括在内,根据Paul Baas,医学博士,博士的介绍,目前有3种高效疗法正在开发中,在第19届国际肺癌大会(ILCC)上,

RETis是一种受体酪氨酸激酶,在细胞生长和分化中起着关键作用。报复性反应相对少见(NSCLC的1%到2%),通常发生在较年轻的患者中,与先前的吸烟状态或性别无关基因融合的结果,最常见于nRetandkif5borccdv6之间。除此之外,还有大量的看门人突变,它们通常表示对治疗的抵抗,特别是V804L和V804M。在LOXO-292、BLU-667和RXDX-105中已经看到了

的成功。Baas说,考虑到RET基因突变的患者数量较少,这些药物的批准可能遵循一个独特的调控途径,就像FDA对ROS1的第一个指示一样,ROS1是基于50名患者研究中的客观反应率(ORR)得出的。

四年前,RET没有太多的工作要做是长春瑞滨作为所谓的标准护理和一些药物正在测试。幸运的是,情况已经改变了RET发病率低,但确实值得寻找,因为如果我们确定这些患者,他们可以进入研究。

选择性RET抑制成功

根据ILCC联合主席David R.Gandara,MD,他就此事咨询了FDA,一个加速批准RET抑制剂的门槛伴随诊断的是40%以上的ORR,具有良好的毒性特征。他指出,对于其他终点,如无进展和总生存率,需要进行验证性研究。Baas指出,鉴于高水平的acrosretfusion合作伙伴反应,不管守门人突变和非常轻微的毒性,RET抑制剂LOXO-292引起了极大的兴趣。在LIBRETTO-001研究中,有15例复发阳性的NSCLC患者(n=38)的ORR为77%(95%CI,58%-90%),包括可测量颅内病变患者的反应。

总的来说,有20例部分反应(PRs)和3例PRs仍在等待LOXO-292的后续扫描确认。4例病情稳定,3例尚不能评估。本研究中大多数治疗突发性不良事件(TEAEs)严重程度为1级。只有2例治疗相关的3级AEs,没有4级事件。

探索LOXO-292的I期LIBRETTO-001研究继续招收晚期改变的实体瘤患者。Baas说:“这项试验的全部估计登记人数为180名患者,主要完成日期为2019年8月(NCt0317128)。”

“LOXO-292是一种非常有选择性的RET抑制剂,它也抑制了一些耐药机制,这使它非常有趣。”它具有非常好的毒性特征。这看起来很有前途,特别是如果你考虑到安全性的话。几乎没有3级和4级报道。

一期ARROW试验显示BLU-667在融合伙伴中有应用前景。2非小细胞肺癌患者(n=14)的ORR为50%,其中包括5个确诊的PRs和2个未确诊的PRs。36%的病人也有稳定的疾病。脑转移瘤患者和用其他多激酶抑制剂预处理的患者中可见活性。

大多数BLU-667的AEs严重程度为1级,16%的患者有3级治疗相关AE(TRAE)。最常见的3级TEAEs是高血压(8%)和中性粒细胞减少(4%)。阿罗研究扩展队列的注册正在进行中,目标是对115名患者进行全面研究(NCT03037385)。Baas说:

“这显示了针对各种RET伙伴的广泛活性。”报告有活动。毒性与LOXO-292相似,未见4、5级报道。只有一些3级毒性,如高血压和ALT升高,2017年报告了第三种RET抑制剂RXDX-105的Ib期研究结果。

。3对于非KIF5B RETfusion阳性的NSCLC患者(n=8),ORR为75%(95%CI,34.9%-96.8%)。然而,在最常见的融合伙伴ret-KIF5Bfusions组(n=14)中,没有反应,3例患者病情稳定,

与RXDX-105的不良反应轻微,9%的患者出现严重不良反应。到目前为止,所有患者最常见的3级或以上的反应和使用的剂量(n=152)包括皮疹(10%)、低磷血症(7%)、丙氨酸氨基转移酶升高(7%)、腹泻(4%)和天冬氨酸氨基转移酶升高(4%)。

多激酶抑制剂探索了8例患者中的

,75%有反应。当然,人数不多,但反应持续时间很长毒性有限。在更多选择性RET抑制剂之前,针对RET和其他激酶的多激酶抑制剂在先前的研究中显示了一些活性,特别是vandetanib(Caprelsa)和cabozantinib(Cometriq),这两种抑制剂都被批准用于甲状腺髓样癌。此外,美国食品药物管理局批准的ALK阳性NSCLC的alectinib(Alecensa)也显示了抗逆转作用。

这些都表明,在少数患者中,你可以从18%一直到53%的总反应,但中位无进展生存期大约在5个月左右,Baas说:

在一项二期研究中,对ret重新排列的NSCLC患者进行了卡波坦尼的研究,4 ORR为28%,中位无进展生存期(PFS)为5.5个月,中位总生存期为9.9个月。目前正在进行一项II期研究,以进一步探讨卡波坦尼在非小细胞肺癌中的作用,并对其他基因型进行研究(NCT 01639508)。

Vandetanib已成为2项非小细胞肺癌阳性临床研究的主题。在第一个实验中,5号药物显示出18%的ORR,PFS中位数为4.5个月,OS中位数为11.6个月。在第二项研究中,6名患者的ORR为53%,中位的全氟辛烷磺酸和全氟辛烷磺酸分别为4.7个月和11.1个月。在一项小规模的4名患者研究中,

有7/2的患者对阿力克替尼有放射反应,1名患者病情稳定,持续6周。另一个病人有原发性进行性疾病。二期警示性肺试验目前正在招募ret重新排列的NSCLC患者,以进一步研究alectinib在这种情况下的作用(nct0344500)。

此外,一些其他多激酶抑制剂也在探索其在et重新排列的NSCLC中的潜在作用,即ponatinib和lenvatinib。这些研究仍在进行中。在这一点上,对这些疗法最常见的耐药机制是药物外排泵,EGFR途径代偿激活,以及ERK和AKT的旁路途径,Baas指出。

的参考文献:

Drilon AE,Subbiah V,Oxnard GR等。一项针对RET改变的癌症患者的LOXO-292(一种有效且高选择性的RET抑制剂)的1期研究。临床肿瘤学杂志。2018年;36(补充;第102条)。Subbiah V、Taylor M、Lin J等。高效和选择性的RET抑制剂BLU-667在晚期RET改变实体瘤的一期研究中获得了概念证明。出席:2018年AACR年会;2018年4月14-18日;伊利诺伊州芝加哥。摘要CT043。崔龙,刘S,杜贝尔,等。对RETi-na和iuml;ve患者RET融合阳性NSCLC.Ann-Oncol中保留VEGFR的有效RET抑制剂RXDX-105的1b期研究。2017年;28日(增刊5,文章摘要LBA19)。直接还原