FDA已经批准entrectinib（Rozlytrek）用于治疗儿童和成人肿瘤中含有NTRK基因融合。这项批准还包括携带ROS1基因融合的非小细胞肺癌患者。
NTRK基因融合在大约1%的实体瘤患者中发现，但在某些罕见的癌症患者中，如乳腺类似物分泌癌和婴儿纤维肉瘤患者中发现接近90%。
荣誉：国家癌症研究所
8月15日，食品和药物管理局（FDA）批准了entrectinib（Rozlytrek）对12岁或12岁以上有特殊基因改变的实体瘤的成人和青少年的加速批准。
这是第三种被批准用于“组织不可知”指征的癌症药物，对于具有特定遗传特征的肿瘤而不是某种类型的肿瘤，
在entrectinib的情况下，患者必须有一个改变，导致三个NTRK基因中的一个与另一个基因融合，从而产生TRK融合蛋白。Entrectinib是一种靶向治疗，可阻断TRK和其他可促进癌症生长的蛋白质的活性。
批准涵盖了在接受全身治疗后病情恶化的转移性癌症或不能手术切除的局部晚期癌症患者中使用Entrectinib。此外，患者必须没有其他有效的治疗选择。
Entrectinib是FDA批准的用于NTRK融合治疗癌症的第二种药物。第一种被称为larotrectinib（Vitrakvi），于2018年11月获得了该机构的批准。
“另一种与组织无关的药物获得批准是很好的，因为这拓宽了医生治疗这些融合患者的不同药物的可用性，”医学博士Nita Seibel说。，NCI癌症治疗评估项目的儿科实体肿瘤治疗负责人。
“我认为我们不会很快摆脱组织特异性治疗，但我们将在未来看到越来越多的组织不可知性治疗，”医学博士David Hong说。，世界卫生组织领导安德森癌症中心新癌症治疗的第一阶段试验。洪博士领导了拉罗替尼的早期临床研究。
同样在8月15日，FDA批准了entrectinib治疗成人非小细胞肺癌（NSCLC），其基因融合涉及ROS1基因。Entrectinib还可以阻断ROS1蛋白的活性。NTRK融合的
实体瘤
Entrectinib对NTRK基因融合的实体瘤的批准部分基于三个小型临床试验的结果：ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2。这些试验是由entrectinib的制造商Hoffmann La Roche赞助的。
试验参与者患有不同类型的癌症，主要是肉瘤、肺癌和涎腺癌，这些癌症要么是转移性的，要么是局部晚期的。NTRK基因融合通过基因测试进行鉴定。
在54名参与分析的NTRK融合的试验参与者中，31名（57%）的肿瘤缩小，其中4名肿瘤完全消失（完全反应）。在肿瘤缩小的受试者中，61%的人的反应持续了9个月或更长时间。
Entrectinib也在第四个试验中进行了测试，称为STARTRK-NG，其中包括30名融合了NTRK、ROS1或另一种称为ALK基因的儿童。大多数儿童患有神经母细胞瘤、脑和脊髓肿瘤或肉瘤。
早期研究结果显示，“entrectinib产生显著、快速和持久的反应”，试验研究人员今年早些时候报道。他们指出，这种治疗方法缩小了几个患有脑和脊髓肿瘤的儿童的肿瘤，这些发现“看起来非常有希望”，Seibel博士说。“每当我们看到脑和脊髓肿瘤的活动时，我们都会感到兴奋”，因为这类患者的治疗方案很少，她补充道。
关于儿童治疗效果的数据并没有促进机构的批准，然而，
在加速批准下，药品制造商必须进一步研究和验证一种治疗方法临床益处。
NSCLC伴ROS1改变
entrectinib对NSCLC中含有ROS1基因融合的患者的批准也是基于ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2试验的结果。
在NSCLC中含有ROS1融合的患者中，entrectinib使肿瘤缩小了40/51（78%）人，包括3个有完整反应的人。在肿瘤缩小的一半以上患者中，这种反应持续了至少12个月。
在研究开始时，发现7例含有ROS1融合的NSCLC患者肿瘤已经扩散到他们的大脑或脊髓，entrectinib在5人中缩小了这些转移瘤。
虽然脑转移患者在过去常常被排除在临床试验之外，但新的指导方针旨在改变这种情况。洪博士指出，患有ROS1融合型NSCLC的
患者通常会发展成脑或脊髓转移瘤。他补充说，尽管放射治疗有时能缩小这种肿瘤，但靶向治疗和化疗等治疗方法往往不起作用。
的副作用包括心力衰竭、认知功能
这四项临床试验以及其他对entrectinib的研究中，最严重的副作用是充血性心力衰竭，中枢神经系统影响（如认知障碍和头晕）和骨折。最常见的副作用是疲劳、便秘和扭曲的味觉（味觉障碍）。
接受entrectinib治疗的儿童比成人更容易出现某些不良反应，如中性粒细胞减少、骨折，和体重增加。
对中枢神经系统的影响，特别是头晕，预期来自靶向NTRK的药物，洪博士解释说，因为TRK蛋白在神经系统的发育和功能中起着重要作用。
“随着时间的推移，病人可以自我适应，这些症状会改善，但在很小的一部分病人中，这可能是一个严重的问题，”他说，
总的来说，大约有3%的病人经历了充血性心力衰竭，在大多数情况下，在entrectinib停药或停药以及给病人服用其他药物后，充血性心力衰竭就解决了。”治疗心力衰竭。
不同于拉洛替尼，拉洛替尼似乎不会引起充血性心力衰竭entrectinib靶向多种蛋白质。“我怀疑这就是为什么它会导致心力衰竭，”洪博士说。
是治疗的一种选择
entrectinib的批准为晚期癌症患者提供了一种额外的治疗选择，有可能为患者和他们的医生创造机会在不同的治疗方法中进行选择。
例如Seibel博士说，患有NTRK融合的成人和儿童也有资格接受larotrectinib的治疗。
对于儿童来说，在entrectinib和larotrectinib之间的选择可能取决于患者的年龄和他们患的癌症类型。她指出，拉罗曲替尼是一种液体制剂，批准用于12岁以下儿童，而安曲替尼不是。另一方面，恩曲替尼对儿童脑瘤可能有效，而拉罗替尼对脑瘤和脑转移的疗效目前正在评估中。Seibel博士补充说，这两种药物也有不同的副作用，
和对有ROS1融合的NSCLC患者，FDA批准的另一种靶向治疗方案是环唑替尼（Xalkori），在1%的实体瘤患者和NSCLC患者中发现了罕见的基因改变，包括NTRK和ROS1基因的
融合。但对于某些特定的肿瘤类型，如乳腺类似分泌性癌（一种罕见的涎腺癌）和婴儿纤维肉瘤，NTRK融合的患病率接近100%，洪博士指出，
找到这些融合的金标准是一种基因检测方法洪博士说，下一代测序法。
“这一批准，以及拉罗替尼的批准，强调了下一代测序法分析患者肿瘤，特别是转移癌患者的必要性，因为测序有时可以确定潜在的治疗方案。他补充说，虽然现在接受这些检测的转移癌患者比以往任何时候都多，但还远未达到100%，一些医疗机构正在将这些检测纳入被诊断为癌症的患者的标准程序中，Seibel博士指出：“如果我们在首次诊断时对[病人]进行筛查，甚至可能发现[这些基因融合]的频率比我们想象的要高一些。”
