试验强调胰腺癌靶向治疗的复杂性

根据POLO试验结果,Olaparib(Lynparza)可能对一些BRCA1或BRCA2突变的晚期胰腺癌患者有益。放大

胰腺头部的一个肿瘤(棕色),

图片来源:J Adv Pract Oncol。2014年9月至10月。抄送2.0。”更新:2019年12月27日,美国食品和药物管理局批准奥拉帕里布(Lynparza)治疗一些遗传了BRCA1或BRCA2基因突变的转移性胰腺癌患者。根据批准,如果患者在癌症没有进展的情况下完成了至少16周的首次铂基化疗,他们就有资格接受奥拉帕林。BRCA突变的检测必须使用FDA批准的检测方法。这项批准是基于POLO临床试验的结果,该试验在下面的文章中有描述。

是一种靶向癌症药物,已经用于治疗一些卵巢癌和乳腺癌的妇女,对一些遗传了BRCA1或BRCA2基因突变的晚期胰腺癌患者也可能是有益的,根据一项大型临床试验的结果,临床试验中的

被称为POLO,在标准化疗后接受olaparib(Lynparza)的受试者平均存活7.4个月,而胰腺癌没有进展(无进展生存期),与化疗后服用安慰剂的患者3.8个月相比。这一发现于6月2日在2019年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布。在92名随机分配接受奥拉帕林治疗的患者中,只有18名(20%)的肿瘤部分或完全缩小。但当反应确实发生时,它们的持续时间相对较长。

“在这些患者中,我们正在改变疾病的轨迹,”领导POLO试验的芝加哥大学医学博士Hedy Kindler说。“这些[肿瘤]反应的中位持续时间超过2年,其中一些患者的持续时间可能更长。”

然而,到目前为止,在接受奥拉帕林的患者中,总体生存率没有改善。在ASCO报告的时候,两组的参与者从他们进入试验的时候起平均生活了18个月。

马球研究人员仍在跟踪试验参与者。但是,科罗拉多大学医学博士Wells Messersmith说,考虑到同时发表在《新英格兰医学杂志》上的初步结果,“似乎不太可能(在)最终分析中……会有一个整体的生存效益,他在演讲结束后的一次讨论中谈到了马球的结果。

在总体生存率没有改善,“这项研究……将为未来的研究奠定基础,可能是联合疗法,NCI癌症研究中心的医学博士Udo Rudloff说:“奥拉帕里布不是(建立)作为治疗BRCA1和BRCA2突变的晚期胰腺癌患者的标准药物,Rudloff博士指出,尽管20%接受奥拉帕林的患者在试验期间有反应,安慰剂组的10%患者也有反应。Rudloff博士解释说:

“胰腺癌不会自发消退。”。“这项研究观察到安慰剂组的反应这一事实表明,[奥拉帕立布组]的某些效应可能是由于先前给予的化疗。”

试图利用受损的DNA修复机制

BRCA1和BRCA2基因的特异性遗传(生殖系)突变增加了罹患几种癌症的风险类型,包括乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌。被称为PARP抑制剂的靶向疗法已经被批准用于治疗一些有BRCA突变的乳腺癌和卵巢癌的妇女。

PARP抑制剂阻断PARP酶的活性,而PARP酶通常有助于细胞修复受损的DNA。当一个细胞积累足够的DNA损伤,它就会死亡。研究表明,带有BRCA的癌细胞对PARP抑制剂特别敏感。

胰腺癌是在细菌感染的人中发生的在使用铂类化疗药物治疗期间,ine-BRCA突变也更容易缩小。然而,基于铂的化疗会有很多副作用,其中一些副作用会随着化疗时间的延长而加重。

由阿斯利康资助的POLO试验将PARP抑制剂olaparib作为一种维持疗法进行了测试,即,Kindler博士解释说,治疗的目的是帮助癌症在初始治疗后保持进展。

“维持的目标……在这种情况下,是获得一个无需化疗的时间间隔,在此期间,患者可以保持他们的生活质量,而不必接受毒性化疗。”。由于胰腺癌患者的生殖系BRCA突变相对罕见(约4-7%),目前还没有批准对晚期胰腺癌进行维持治疗。

,试验参与者来自12个国家的119家医院。为了加入试验,他们必须接受了至少16周的铂类化疗而没有疾病进展。

在247名潜在符合条件的患者中,43人(17%)在接受化疗时有癌症进展,在这16周结束之前,被排除在试验之外。

参与者可以只要他们的癌症没有进展就服用药物或安慰剂。在试验期间,24%的受试者服用了奥拉帕林,15%的受试者服用了安慰剂,出现了严重的副作用。副作用导致5%的奥拉帕林组和2%的安慰剂组的人停止治疗。但是,总的来说,两组患者都报告说他们的生活质量在治疗期间得到了维持。

在ASCO会议的报告后讨论中,临床医生们对于这些发现是否会改变治疗方法没有一致意见。Messersmith博士则说,展望未来,“维持奥拉帕里布应该是种系BRCA突变患者的一种选择,尽管在我看来,继续以铂为基础的治疗[相反],”

在2018年10月,奥拉帕里布被美国食品和药物管理局授予孤儿药称号,但尚未得到晚期胰腺癌治疗机构的批准。

检测患者,检测家族

检测晚期胰腺癌患者的生殖系在过去几年中变得更为普遍,宾夕法尼亚大学BRCA贝瑟中心的医学博士Susan Domchek说。包括BRCA在内的遗传性癌症相关突变的小组测试过去花费数千美元,但现在可以用250美元进行测试。她解释说,基因检测通常由保险承保。

在2018年,她补充道,一些专业机构开始建议对所有晚期胰腺癌患者进行生殖系BRCA突变检测。她的研究机构在过去的两年里已经开始这样做了。

“我们有时利用这些信息(关于BRCA突变状态)来优先选择基于铂的方案进行初始治疗,”她解释说。她补充道,germline检测的结果有助于找到符合靶向药物临床试验条件的患者。最后,她说,germline BRCA检测对家庭成员有重要意义。“我们经常在遗传学上说,我们不测试人,我们测试家庭。对于其他家庭成员来说,这确实是一个潜在的救命信息。”尽管目前还没有帮助预防胰腺癌的策略,但遗传BRCA突变的妇女有几种可行的选择来降低患乳腺癌和卵巢癌的风险。其中包括加强筛查和预防性手术。

一些医院对胰腺肿瘤组织样本进行了体细胞突变检测,非遗传突变发生在某人的一生中,包括在BRCA基因中。

Domchek博士警告说POLO结果只能应用于有种系突变的人。

所以,如果你有发现在一份显示BRCA突变的体细胞测试报告中,我非常强烈地感觉到人们仍然需要生殖系(测试)的确认“在利用这些信息来驱动护理和咨询家庭成员之前,她解释说:

对于长期疾病控制

,POLO试验错过了一些机会来深入研究PARP抑制剂在治疗生殖系BRCA突变阳性胰腺癌中可能发挥的作用,Rudloff博士说。他解释说,首先,它包括了一些BRCA突变的患者,这些突变并没有被证实是有害的。这可能降低了治疗的潜在有效性。

试验还允许比标准化疗疗程更短:4个月而不是6个月。POLO研究者指出,化疗时间最长的人也有最长的存活率。

“所以,这两种药物化疗和PARP抑制剂协同作用,他们相互合作,”Rudloff博士解释说。化疗会破坏DNA,PARP抑制剂会阻止DNA修复,导致细胞死亡。但目前尚不清楚观察这种效果的最佳化疗时间,可能需要在未来的研究中探索,他说,

然而,研究人员现在更感兴趣的是将PARP抑制剂与免疫疗法结合起来治疗胰腺癌和其他有DNA修复缺陷的癌症,Rudloff博士解释道:

这种方法背后的思想是,当PARP抑制剂杀死癌细胞时,死亡细胞释放的蛋白质就可以被免疫系统识别为威胁。这可能使免疫检查点抑制剂激活的免疫细胞更容易识别和杀死胰腺癌细胞。迄今为止,单独给予免疫治疗在胰腺癌中还没有效果。

“我们不想满足于3或4个月的无进展生存期。我们需要持久的反应,持久的疾病控制,以年或更长的时间来衡量,”鲁德洛夫博士说。“免疫疗法可能是目前(达到这个目标)最令人兴奋的方法。”