两组独立工作的研究人员将转化生长因子β受体与一种针对检查点蛋白的单克隆抗体融合。这篇“癌症电流”博客描述的结果是一种叫做Y陷阱的单一杂交分子，它阻断了肿瘤逃避免疫系统的两条途径。放大
顶部：结合TGF-β的Y-陷阱示意图，由融合到TGF-β受体胞外结构域的靶向抗体组成。底部：与转化生长因子β（红色和蓝色）结合的t-rap（绿色）晶体结构。
功劳：Atul Bedi/Johns Hopkins博士的医学
越来越多的癌症患者受益于帮助免疫系统对抗癌症的药物，如免疫检查点抑制剂。但是大多数癌症患者对这些疗法没有反应。
试图开发更有效的免疫疗法，两组研究人员独立工作，已经开发出一种同时针对两种参与抑制机体对肿瘤免疫反应的蛋白质的药物。
研究人员通过将一种称为TGFβ的蛋白质受体与一种针对一种检查点蛋白（如PD-L1或CTLA-4）的单克隆抗体融合而研制出这种药物。其结果是一个单一的杂交分子，阻断了肿瘤逃避免疫系统的两条途径。
TGF-β常存在于肿瘤微环境中，可能与免疫检查点蛋白一样，调节免疫细胞的活性。新型免疫治疗药物的转化生长因子β受体部分与转化生长因子β结合，“捕获”蛋白质并使其失效。
“转化生长因子β众所周知是肿瘤微环境中的一个不良因素，因为它抑制称为T细胞的免疫细胞，而T细胞是好人，”杰弗里·施洛姆博士说。，NCI的癌症研究中心（CCR）领导了几项新的免疫治疗药物的临床前研究。
这种药物是一种被称为双功能融合蛋白或Y-trap的治疗，可能比单独使用免疫检查点抑制剂更有效，同时不会显著增加患者的副作用，根据最近几项研究的结果，
基于NCI的临床前研究，CCR的James Gulley博士和他的同事开始在临床试验中测试针对PD-L1的药物。同时，约翰霍普金斯医学院的研究人员的一项新研究也证明了在小鼠癌症模型中测试的两个Y-陷阱的潜力，其中一个像NCI的药物一样，靶向PD-L1。
“靶向检查点抑制剂和其他分子，如TGFβ，西北大学罗伯特·H·鲁里综合癌症中心的医学博士杰弗里·索斯曼说，他研究免疫疗法，但未参与NCI临床试验或约翰霍普金斯研究。
使用单一药物治疗患者癌症比使用多种药物有一些优势，例如减少潜在的副作用，索斯曼博士指出，
是2018年1月临床试验
的令人鼓舞的结果，NCI研究人员报告了这种方法的一期临床试验的结果，该试验使用了一种叫做M7824的分子，用于19名先前接受过治疗的晚期癌症患者。基于这些发现，包括一个有完全应答的患者，研究人员已经将试验扩大到包括其他患者。
抑制PD-L1和TGF-β是一个有前途的治疗策略，“因为这些关键途径在抑制免疫应答方面具有独立和互补的作用，共同领导NCI临床试验的免疫治疗研究人员Gulley博士说，
“这是一个非常令人兴奋的方法，”他补充说，注意到在临床试验中，新技术的副作用类似于阻断PD-1和PD-L1相互作用的抑制剂，如pembrolizumab（Keytruda）和nivolumab（Opdivo），并且在很大程度上是可控制的。
研究人员还对M7824进行了早期临床试验，试验对象为胰腺癌和与人乳头状瘤病毒相关的癌症患者。根据Schlom博士的说法，另外的第二阶段研究正在进行中在小鼠
模型中发现多个Y-陷阱。研究人员在《美国科学院学报》上发表的报告中指出，在约翰霍普金斯大学开发的两个Y-陷阱比相应的免疫检查点抑制剂更有效，包括抗CTLA-4抗体伊皮利木单抗（Yervoy）和抗PD-L1抗体阿替唑单抗（Tecentriq）和阿维鲁单抗（Bavencio）自然通讯2月21日。
例如，一个靶向CTLA-4和TGF-β的Y-trap减缓了对伊匹利单抗没有反应的肿瘤的生长。类似地，靶向PD-L1和TGF-β的Y-陷阱也减缓了对阿替唑珠单抗和阿维鲁单抗无反应的肿瘤的生长。
“抗体在CTLA-4或PD-L1之后，同时它可以捕获一个感兴趣的分子，如TGF-β，这有助于抑制免疫系统，”医学博士Atul Bedi说。，他领导了约翰霍普金斯研究小组。
研究人员最初对靶向转化生长因子β（TGFβ）作为限制调节性T细胞（一种抑制免疫系统活性的免疫细胞）产生的方法感兴趣。调节性T细胞浸润许多晚期癌症，这种浸润与预后不良有关。
“你需要一套强大的工具来解决这种情况，”他补充说有了Y-trap，我们现在有能力对抗抵抗免疫反应的关键机制。
开发了一个Y-Traps家族
Bedi博士指出，然而，调节性T细胞并不是肿瘤逃避免疫系统的唯一途径。约翰霍普金斯大学的研究小组正在开发一个Y型陷阱家族，可以用来针对多种影响人体对肿瘤免疫反应的因素。
约翰霍普金斯大学已经将Y型陷阱技术授权给一家新公司，该公司可以开始在病人身上测试这种方法，贝迪博士说，
“使用Y型陷阱的概念“癌症患者的联合治疗是新免疫疗法发展的中心主题，”索斯曼博士说索斯曼博士补充说，这种方法的优点在于它将多种疗法结合在一个分子中。
使用一个分子来达到这一目的的想法并不新鲜。”但我们现在已经有了这种方法的例子，正在进入临床并在患者中显示出活性。我们有明显起作用的分子
