被称为溶瘤病毒的癌症治疗正在进行临床试验，其中一种药物T-VEC或Imlygic®已经获得FDA的批准。现在的研究表明，这些疗法不仅通过感染和杀死肿瘤细胞起作用，而且可能是癌症免疫疗法的一种形式。
研究人员正在开发肿瘤靶向病毒，像这种工程脊髓灰质炎病毒，作为潜在的癌症治疗方法。
的功劳：杜克癌症研究所
一个多世纪以来，医生们一直对利用病毒治疗癌症感兴趣，近年来，越来越多的病人开始从这种方法中获益，一些病毒容易感染和杀死肿瘤细胞。这组病毒被称为溶瘤病毒，包括在自然界中发现的病毒，以及在实验室中经过改造以在不损害健康细胞的情况下在癌细胞中高效繁殖的病毒。
到目前为止，只有一种溶瘤病毒——一种用于治疗黑色素瘤的基因修饰型疱疹病毒——获得了美国食品和药物管理局（FDA）的批准，尽管许多病毒在临床试验中被评估为潜在的癌症治疗方法。
溶瘤病毒一直被视为直接杀死癌症的工具细胞。但越来越多的研究表明，一些溶瘤病毒可能至少部分地通过触发体内对癌症的免疫反应而起作用。
当病毒感染肿瘤细胞时，病毒复制自身直到细胞破裂。路易斯威尔大学杰姆斯Graham Brown癌症中心主任、医学博士Jason Chesney（Jason Chesney）说，濒死的癌细胞释放出肿瘤抗原等物质，使免疫系统能够识别或“看到”癌症。
“KDSP”“溶瘤病毒正提醒免疫系统出了问题。”。这可能导致对附近肿瘤细胞（局部反应）或身体其他部位肿瘤细胞（全身反应）的免疫反应。
因此，一些研究人员认为溶瘤病毒是一种免疫疗法，一种利用免疫系统对抗癌症的疗法。但是，该领域的许多人都同意，需要更多的研究来了解不同的溶瘤病毒是如何对抗癌症的。
是19世纪末以来对旧观念
的一种现代方法，医生们观察到，一些癌症患者在病毒感染后，即使只是暂时的，也会进入缓解期。今天，几十种病毒和几株细菌正在作为潜在的癌症治疗方法进行研究，根据NCI主办的2017年利用微生物作为癌症治疗的会议上提出的研究，
“溶瘤病毒治疗是研究人员越来越感兴趣的一个原因：它的工作，“德克萨斯大学安德森癌症中心的Juan Fueyo医学博士说，他共同开发了一种正在脑瘤患者身上测试的溶瘤病毒。
虽然在癌症治疗中使用病毒的概念很古老，但随着基因工程技术的进步，这门科学在20世纪90年代才开始向前发展，杜克癌症研究所的Matthias Gromeier博士指出，他领导了一种基因修饰型脊髓灰质炎病毒的临床试验。
“在2005年左右，随着人们开始意识到病毒在癌症治疗中的真正价值在于免疫治疗，”Gromeier博士继续说。“今天，病毒已经被确定为增强和介导免疫治疗的潜在选择。”
他补充道：“对于溶瘤病毒来说，现在仍然是早期阶段，但是现在它变得有趣了。
第一个被FDA批准的溶瘤病毒疗法
第一个被FDA批准的溶瘤病毒是一种被称为talimogene laherparepvec（Imlygic？）或T-VEC的黑色素瘤疗法。该疗法被注射到肿瘤中，其目的是产生一种蛋白质，刺激体内免疫细胞的产生，并降低引发疱疹的风险。
在一些接受治疗的患者中，无法注射的肿瘤已经缩小，这表明T-VEC可以产生全身免疫反应，新泽西州罗格斯癌症研究所的医学博士霍华德·考夫曼指出：
“溶瘤病毒杀死肿瘤细胞并导致危险的释放。”“有助于产生免疫反应的信号，”考夫曼博士解释道，他是导致T-VEC获得批准的临床试验的共同负责人。
研究与免疫系统
的相互作用在去年NCI会议上讨论了使用微生物作为癌症治疗方法，350多名研究人员讨论了许多话题，包括需要更好地了解传染源如何与肿瘤和免疫系统的组成部分相互作用。
病毒用来杀死肿瘤的生物学机制取决于各种因素，包括病毒、靶组织或细胞，以及靶向的生物途径，据NCI癌症生物学部门的菲利普·达施纳（Phillip Daschner）说，他帮助组织了NCI会议。
一些病毒主要通过杀死肿瘤细胞起作用，而另一些病毒则通过指导局部或全身免疫反应起作用，他解释说。尽管如此，“在会议上有一个共识，即即使是直接溶瘤疗法，可能也有一个重要的免疫反应组成部分，”他补充说。
考夫曼博士指出，T-VEC单独或与其他疗法联合使用时，通常在临床试验中患者都能很好地耐受。
“我们仍然对这些方法的安全性印象深刻，”他说。“许多患者的生活质量几乎不受这些药物的影响。”
利用病毒增强机体的免疫应答
对研究人员来说，现在的挑战之一是试图通过多种策略增强对肿瘤的免疫应答，包括溶瘤病毒治疗和免疫治疗相结合。
这一方法的前景已在两个早期临床试验中得到证实。接受T-VEC加一种称为检查点抑制剂的免疫疗法的黑色素瘤患者比单独接受检查点抑制剂的患者有更高的应答率。
在一项试验中，近200名患者接受了T-VEC加或不加伊匹利木单抗（Yervoy？）。这一结果向研究人员表明，联合疗法可以诱导免疫应答。“对我来说，这是这项研究的重大发现，”与考夫曼博士共同领导这项临床试验的切斯尼博士说，
是溶瘤病毒治疗T-VEC（红色中心的绿色圆圈）和pembrolizumab（绿色顶部中心）与肿瘤（橙色）和免疫细胞（带+符号的紫色圆圈）相互作用的图示。”学分：加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心
在第二次试验中，包括21名患者，T-VEC与pembrolizumab（Keytruda？）联合应用。研究人员发现，溶瘤病毒在治疗前会将被称为T细胞的免疫细胞浸润到这些细胞水平较低的肿瘤中。研究表明，病毒治疗可以改变局部微环境，使肿瘤在免疫上“变冷”，也就是说，荷兰癌症研究所的John B.a.G.Haanen博士在研究结果的一篇评论中指出，一种缺乏T细胞的肿瘤会发展成一种发炎的或“热的”肿瘤，“【T-VEC】的注射就像点燃火柴，它是引发火灾的火花，”医学博士Antoni Ribas说。，加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心，谁领导的试验。他指出，这种疗法通常耐受性良好，最常见的副作用是疲劳、发热和寒战。
一项涉及600名黑色素瘤患者的三期临床试验，这些患者将接受带或不带培溴珠单抗的T-VEC，目前正在进行中，以评估大范围的联合治疗，随机研究。
相同的组合-T-VEC加彭布罗珠单抗也在一项针对晚期黑色素瘤患者的临床试验中进行评估，尽管使用了检查点抑制剂，如彭布罗珠单抗或nivolumab（Opdivo？）。
这项NCI赞助的试验正在测试注射的想法T-VEC进入可触及的黑色素瘤会增加免疫细胞的浸润e细胞进入这些肿瘤和潜在的其他肿瘤，使它们易受彭布罗珠单抗的治疗。
一种新的传递病毒的方式“KDSP”大多数溶瘤病毒疗法已经在黑色素瘤或脑肿瘤患者中进行了试验，并且大多数治疗都是作为注射到肿瘤中进行的。两项新的研究强调了扩大用溶瘤病毒治疗的癌症类型的努力以及治疗方法。
其中一项研究发现，通过静脉注射的溶瘤病毒可以穿过血脑屏障进入脑肿瘤，杀死肿瘤细胞。这种疗法使用了一种被称为呼肠孤病毒的病毒，它能引起儿童感冒或胃病的轻微症状。
在第二项研究中，研究人员测试了马拉巴病毒，它最初是从巴西的一种沙蝇中分离出来的，作为一种使肿瘤对免疫疗法敏感的方法，在一个三阴性乳腺的小鼠模型中癌症。
在两项研究中，研究人员发现，在手术前给予溶瘤病毒治疗可以改变机体的免疫反应，并增强随后用检查点抑制剂治疗的效果。
一种使用马拉巴病毒（上图）和检查点抑制剂的免疫治疗方法治愈了小鼠的侵袭性乳腺癌。
的功劳：渥太华大学的Marie Claude Bourgeo Daigneault博士指出，当肿瘤负担较轻且免疫系统完整时，渥太华医院
“这类联合免疫疗法在早期治疗时可能最有效，马拉巴病毒研究的一名研究员，杜克癌症研究所的
测试一种改良型脊髓灰质炎病毒对脑瘤的
，格罗梅尔博士和他的同事们一直在为胶质母细胞瘤患者测试一种被称为PVS-RIPO的工程脊髓灰质炎病毒，
当研究开始于20世纪90年代中期时，格罗梅尔博士认为溶瘤病毒主要是杀死癌细胞的媒介。然而，随着PVS-RIPO在患者身上的试验，他的想法发生了变化，他的团队注意到了与患者免疫反应相关的临床变化。“从第一批患者身上，我们观察到病毒引起抗肿瘤免疫反应的非常明显的迹象，”格罗梅尔博士回忆说。他解释说，一些患者的大脑肿胀，“肿瘤发生的深刻变化需要数月的时间，这与免疫事件相符。”根据临床研究结果，FDA在2016年授予杜克脊髓灰质炎病毒治疗“突破性地位”，这使得FDA的官员可以加速对该疗法的审批。
“我们有兴趣探索什么样的药物可以与PVS-RIPO结合，”Gromeier博士说。“每个人似乎都同意没有单一的治疗方式能有效地治疗癌症。”
一项在胶质母细胞瘤患者身上进行的PVS-RIPO联合或不联合化疗药物洛莫司汀（Gleostine？）的二期试验。
研究溶瘤病毒治疗的机制
以了解更多关于杜克大学的研究人员最近在癌细胞系和小鼠身上进行了实验，他们发现感染PVS-RIPO的癌细胞释放了肿瘤抗原和其他激活树突状细胞免疫的物质，并诱导了对肿瘤细胞的免疫反应杜克大学医学院的Smita Nair博士说：“在小鼠模型中，我们发现脊髓灰质炎病毒可以诱导识别肿瘤的T细胞反应。”。她补充说，这一发现为溶瘤病毒与包括检查点抑制剂在内的其他免疫疗法的联合检测提供了进一步的支持。
杜克研究小组正在计划一项临床试验，以检测6名三阴性乳腺癌患者的PVS-RIPO。在手术前两周，病人将接受注射治疗并将随后确定脊髓灰质炎病毒是否引发免疫系统分子或肿瘤的任何变化。
未来的研究问题和重点领域为
溶瘤病毒在临床试验中进行测试，研究人员将试图了解哪些患者可能有反应。奈尔博士说：“我们需要生物标记物来帮助开发有效的联合疗法，并选择最有可能从某些联合疗法中获益的患者。
”
这一领域的另一个挑战将是利用从黑色素瘤临床试验中获得的知识来开发对其他类型肿瘤患者的治疗方法，Chesney博士指出，
对于研究人员来说，了解“治疗癌症需要多少肿瘤感染和杀灭”也很重要，Gromeier博士说。“这些是我们需要回答的关键问题，我们正在研究。
溶瘤病毒还可能揭示免疫治疗的真知灼见
溶瘤病毒的研究可能产生对当前免疫疗法使用的真知灼见。
“病毒是帮助我们了解抗肿瘤免疫反应如何工作的伟大工具，”MD Anderson的Fueyo博士说。“我们从病毒身上学到的东西将有助于我们推进免疫治疗的领域。”
自从福佑博士20年前开始在这个领域工作以来，关于溶瘤病毒的思考的演变代表了一个重要的转变，对未来的研究有着深远的影响。
我们过去只考虑制造病毒更强大的杀伤肿瘤细胞的能力。“现在我们需要找到帮助病毒增强免疫反应的方法。”“
