NCI癌症研究所的一篇博客文章提到了两项研究，这两项研究表明一种新的药物可以有效地靶向最常见类型肾癌的分子驱动因子。随着细胞周围含氧量的降低，HIF-2α在细胞核内积聚并与ARNT蛋白结合形成HIF-2转录因子。HIF-2控制能够促进肿瘤发展的基因转录。
荣誉：Richard Bruick，Kevin Gardner，UT西南癌症中心
两项新的研究表明，一种新的药物能够阻断最常见类型肾癌的分子驱动因子-透明细胞肾癌（ccRCC）的活性。这两项研究都发表在9月5日的《自然》杂志的网络版上。
药物靶向HIF-2，一种控制一组基因活性的转录因子，可以促进肿瘤生长。在这两项研究中，一种HIF-2靶向药物在小鼠体内缩小了人源性ccRCC肿瘤。
并且在德克萨斯大学西南哈罗德西蒙斯综合癌症中心进行的一项研究中，HIF-2抑制剂在小鼠模型中比sunitinib（Sutent？）更有效，sunten是一种目前被批准的靶向治疗治疗晚期肾癌。该研究的资深作者，医学博士詹姆斯布鲁加拉斯说，除了“比舒尼替尼更有效，目前的治疗标准，[HIF-2抑制剂]显示了在舒尼替尼治疗后进展的肿瘤中的活性”，另一项研究是在犹他州西南大学和达纳法伯癌症研究所进行的，领导两个NCI肾癌研究卓越（孢子）专业项目。
通往HIF-2α
的道路ccRCC肿瘤发展中的一个常见事件是HIF-2α水平升高，HIF-2α是结合在一起形成HIF-2转录因子的两种蛋白质之一。NCI癌症研究中心泌尿肿瘤科主任Marston Linehan医学博士解释说，HIF-2的过度活性是肿瘤抑制基因VHL突变的结果，他在20多年前都没有参与这两项研究，Linehan博士和他的同事在NCI鉴定了VHL基因并证明了它在肾癌中的关键作用。
HIF蛋白帮助细胞在缺乏足够氧气的情况下生存，这种情况称为缺氧。HIF-2通过多种途径帮助缺氧细胞存活，包括通过启动促进新血管发育的基因和刺激红细胞生成的促红细胞生成素。
由于其在ccRCC中的作用，HIF蛋白一直是研究人员寻找的目标。不幸的是，由于像HIF-2这样的蛋白质缺乏药物结合所需的典型特征，它们传统上被认为是“不可治疗的”，Brugarolas博士说，
但是在过去的20年里，Richard Bruick博士和Kevin Gardner博士。，布鲁格拉斯博士继续说，美国犹他州西南大学进行了一系列研究，以详细说明HIF-2α的结构，确定了一个“蛋白质中可以开发的空腔”作为潜在的药物靶点。他们工作的结果是开发了几种针对HIF-2α中这个位点的药物。这些药物被授权给Peloton Therapeutics公司，Peloton Therapeutics公司正在几个早期临床试验中测试其中一种药物PT2385。
缩小肿瘤
两项自然研究都涉及PT2399，一种与PT2385密切相关的HIF-2抑制剂。在他们的研究中，Brugarolas博士和他的同事在一种先进的小鼠模型中测试了PT2399，这种模型被称为病人来源的异种移植，或者PDX，它比其他小鼠模型更接近于人类肿瘤的表现。他们报告说，PT2399治疗导致肿瘤体积比舒尼替尼大幅度缩小，而且似乎毒性较小。在第二项研究中，由达纳法伯孢子领导的
，PT2399治疗也缩小了转移性ccRCC小鼠模型的肿瘤，包括PDX模型。
两个小组还试图确定药物是如何发挥其抗肿瘤作用的。北卡罗来纳大学西南分校的研究小组证实，这种药物正在影响它的预期目标，举例来说，这表明它导致了HIF-2复合物中的两种蛋白质分离。在涉及具有非活性VHL基因的ccRCC细胞系的实验中，Dana Farber领导的研究小组表明，PT2399的处理破坏了HIF-2控制的几个基因的激活。
处理抗性，潜在的生物标记物
这两项研究也都强调了困扰其他靶向治疗的一个问题：治疗耐药性。
对PT2399的耐药性甚至出现在有证据表明药物已经达到其靶点的情况下，如循环促红细胞生成素水平降低，Brugarolas博士和他的同事报告。在ccRCC细胞系中，Dana-Farber团队发现，即使在已知依赖HIF-2生存的细胞系中，也存在对药物的“可变敏感性”。然而，犹他州西南部的研究人员称为
，确定了HIF-2抑制剂耐药的潜在机制：HIF-2α和HIF-1β突变，HIF-2α与HIF-2结合形成HIF-2的蛋白，这使得他们能够在接受PT2399治疗的情况下仍然保持结合。
两个小组还鉴定了可能识别对药物有反应的患者的生物标记物。这些生物标记物是靶向治疗发展中越来越重要的元素。
例如，两个研究小组都表明，对PT2399的较好反应与HIF-2α的较高肿瘤水平有关。Dana Farber的资深作者William Kaelin，Jr.，M.D.和他的同事也报道了在TP53基因突变的ccRCC细胞系另一种通常被称为“基因组守护者”的肿瘤抑制因子对PT2399产生了抗药性，提示在ccRCC患者中使用HIF-2靶向治疗“将需要预测性的生物标记物，可能包括HIF-2α活性和[TP53]状态的测量。”
识别治疗反应的潜在生物标记物和治疗耐药机制是至关重要的，将有助于指导未来的研究，Dr。林汉说。“对我来说，这和肿瘤反应数据一样令人兴奋和重要，”他说，
“我们正在大量了解HIF-2在透明细胞肾癌中的作用，”林汉博士继续说。他强调，这些研究和其他研究也使研究人员能够确定与HIF-2抑制剂联合试验的潜在药物。
早期试验
正在进行的PT2385一期试验的初步结果于6月在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上提出。在当时接受试验治疗的51名患者中，1名患者对治疗有完全反应，3名患者有部分反应，另外16名患者有稳定的疾病。
在他们的自然论文中，Brugarolas博士和他的同事提供了一份关于试验中一名患者在接受PT2385治疗后病情稳定的最新情况。这名患者是一名47岁的男子，在参加试验前接受了7种不同的治疗，包括几种靶向治疗，他们报告说，他在11个月内一直没有癌症进展，患者对药物耐受性很好，几乎没有副作用。“他的生活质量比他接受的任何其他分子靶向治疗都要好，”Brugarolas博士说。
Linehan博士警告说，“在一个小的临床试验中，不要过度解释单个病人的结果。”然而，他继续说，迄今为止关于HIF-2抑制剂的数据是非常令人兴奋。
因为病人对PT2385的耐受性很好，“这是一个与其他药物结合的机会，”Brugarolas博士说。例如，在ASCO会议上提出的第一阶段试验已经扩大到包括一组将接受PT2385和免疫治疗药物nivolumab（Opdivo？）联合治疗的患者
