克唑替尼有效治疗高水平MET扩增非小细胞肺癌
托法替尼，类风湿关节炎治疗药物
托法替尼在改善患者类风湿关节炎患者的症状、关节破坏方面的疗效均优于传统治疗类风湿关节炎的药物
MET原癌基因途径的激活可以通过多种机制促使癌细胞存活、生长和侵袭。然而，能够在非小细胞肺癌（NSCLC）中诱导癌基因成瘾表型（对MET抑制剂敏感）的MET活化机制数量有限。其中一种机制就是MET基因拷贝数增加。高水平MET扩增，定义为MET/CEP7≥5。
这里报告两例对MET抑制剂克唑替尼敏感的高水平MET扩增非小细胞肺癌（NSCLC），测序显示无并发外显子14改变。
病例1
一名56岁男性（有吸烟史）患有持续性头痛和恶心1个月。放射成像显示左枕部病变0.8 cm；右下肺叶病变5cm；多处纵隔淋巴结肿大，正电子发射断层扫描摄取；胸腔积液。肺部病变经支气管活检显示中度分化腺癌。使用cobas EGFR突变检测方法（Roche Molecular Systems，Pleasanton，CA）发现，EGFR外显子18-21突变阴性；经Vysis ALK Break Apart FISH探针试剂盒（Abbott Molecular，Des Plaines，IL）检测ALK重排阴性。
在对患者枕部病变进行立体定向放射治疗后，使用卡铂、紫杉醇和贝伐单抗开始化疗。治疗四个周期后获得部分反应，接着转为培美曲塞维持治疗。在三个周期后出现疾病进展：肺部（胸腔积液恶化，右下叶肿块增大），中枢神经系统（右侧颞叶新发病变）。切除颞叶病变，然后对肿瘤床进行放射治疗。
进行突变分析，显示MET和肝细胞生长因子基因（HGF）扩增，没有检测到MET外显子14改变，ROS1，或ALK重排。后通过FISH法确认高水平MET扩增（MET/CEP7=9.94）。
克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）是一种靶向间变性淋巴瘤激酶（ALK）的药物，已成功用于治疗ALK突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。美国FDA于2016年3月批准了克唑替尼治疗ROS1重排NSCLC的新适应症。
开始克唑替尼治疗（每天两次口服250mg），治疗2个月后症状显著改善，接近完全反应。治疗8个月后，患者肺部疾病进展并接受姑息治疗，症状控制直至死亡。
病例2
一名77岁的白人女性患者中诊断出IV期肺腺癌。该患者有吸烟史，20年前戒烟。通过FISH法检测出高水平MET扩增（MET拷贝数>15且MET/CEP7>5）。
化疗后使用克唑替尼（每天两次口服250mg）作为二线治疗。在开始使用克唑替尼之前，症状包括持续性咳嗽，疲劳和胸闷。在开始服用克唑替尼后一周内，咳嗽消退，疲劳减弱。开始使用克唑替尼25天后进行的FDG-PET/CT扫描显示，SUVmax相比基线下降了49.3％，根据RECIST（1.1版）最大肿瘤测量值相应减少35.7％。
8周随访PET/CT显示对克唑替尼的持续反应，SUVmax相比基线降低67.6％，根据RECIST（1.1版）肿瘤测量值相应降低45.2％。2010年9月，最大肿瘤测量值降低54.8％，部分反应，患者继续参与临床研究。
由于患者出现明显的下肢外周水肿，治疗3年后克唑替尼剂量减少至200mg。18个月后，她出现流感样症状，克唑替尼停药4周。由于这些症状持续存在而计算机断层扫描显示纵隔淋巴结疾病进展。支气管内超声活检证实癌症持续，重新开始克唑替尼治疗（每天两次200mg）。
重新开始克唑替尼治疗的同时，患者流感样症状（其原因仍然未知）消退。支气管内超声样本的基因测序证实了MET扩增的持续存在，但未显示MET外显子14改变、ROS1重排、ALK重排或任何已知的克唑替尼耐药MET突变（例如Y1230或D1228）。克唑替尼剂量逐渐增加至每天两次250mg，在克唑替尼治疗6年零2个月后进一步的肿瘤反应仍持续。
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