克唑替尼治疗ROS1重排非小细胞肺癌：从反应到耐药
瑞格非尼+帕尼单抗治疗V600E BRAF突变转移性结肠癌的超说明书使用
报告了一例患有BRAF突变转移性结肠癌的病例。作为BRAF突变转移性结直肠癌患者的个性化治疗选择，几种联合治疗方案可被良好耐受，并且可以减缓疾病进展。
克唑替尼(赛可瑞,Crizotinib,Xalkori,Crizalk,Crizonix)是一种靶向间变性淋巴瘤激酶（ALK）的药物，已成功用于治疗ALK突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。美国FDA于2016年3月批准了克唑替尼治疗ROS1重排NSCLC的新适应症。ROS1基因位于染色体6q22上，编码酪氨酸激酶。ROS1重排是一种罕见的突变，仅在1-2％的NSCLC患者中发生。这里报告一例具有极端侵袭性的ROS1重排NSCLC，患者是一名中年非吸烟者，对克唑替尼治疗出现快速但较短暂的反应。
病例报告
一名中年非吸烟者因咳嗽和呼吸短促入院。CT扫描显示整个左肺和右下叶斑片状浸润。此外，左肺底部有不规则的软组织增强，这是广泛小房形成胸腔积液的迹象。
胸腔镜引导下患者接受了手术，胸腔镜活检显示出大的细胞癌。免疫组织化学染色显示肿瘤细胞TTF-1和Napsin-A阳性，P40、P63和CK5/6阴性；这些发现与腺癌一致。分子分析显示，肿瘤表皮生长因子受体（EGFR）和V-Ki-ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物（KRAS）突变呈阴性。
荧光原位杂交（FISH）发现了XT ROS1重排的证据，但没有2p23/ALK重排的证据。3周后进行的PET/CT扫描显示左胸膜腔，左胸壁，膈上下方淋巴结广泛转移以及多处肾上腺和骨转移。患者因气短和疑似肺炎再次入院。尽管接受抗生素治疗，仍出现双侧下肢水肿，腹胀，呼吸和走动困难。
治疗
之后患者开始服用克唑替尼（250mg，每天两次）。
结果和后续治疗
在开始使用克唑替尼后大约3天后病情有所改善。一周之内，呼吸急促缓解，患者无需氧疗而出院。患者感到精力充沛并恢复了日常活动。治疗2个月后进行的CT扫描显示，胸膜结节、胸腔积液和纵隔和腹膜后淋巴结明显改善。
然而，在使用克唑替尼治疗约3个月后，患者出现腰痛和下肢无力迅速进展。腰椎MRI显示弥漫性骨转移和近周围硬膜转移。他接受了放疗和类固醇治疗，没有太大改善。从治疗开始不到4个月，患者因呼吸急促和肺炎样症状再次入院。
CT扫描显示，左肺再次出现恶性肿瘤，与原始CT扫描相似；同时，出现多房形成胸腔积液的证据。此外，扫描显示多处右侧胸膜转移。患者使用BiPAP呼吸机，并接受肺炎治疗但无改善。与此同时，使用ALK重排药物色瑞替尼（ceritinib）作为二线治疗。然而，患者没有反应，并在住院后不到一个月（在最初出现疾病后<6个月）死于呼吸衰竭。尸检发现，左上叶和下肺叶有16 cm的肺门肿块，右侧胸膜多处转移，直径可达0.3 cm，腹腔内多处转移，包括多处肝脏和肾上腺转移。
讨论
癌症相关死亡病例中，因肺癌死亡人数最多。靶向EGFR，ALK和KRAS突变的疗法现在在NSCLC的治疗中起关键作用。ROS1重排是NSCLC的最新靶点之一。
在本病例报告中，患者对克唑替尼显示出非常迅速且显著的反应。然而，患者对克唑替尼的反应持续时间<12周，显著短于研究报告的中位反应持续时间（49.1周）。较短的反应持续时间可能是由于肿瘤的独特生物学性质。极高的肿瘤负荷也可能在降低克唑替尼的有效性方面发挥作用。大量的恶性细胞可能容易产生新的突变，导致克唑替尼耐药。对克唑替尼的获得性耐药性与新发ROS1突变（如L2155S）有关。此外，KRAS和EGFR的表达也被认为在克唑替尼耐药中起作用。获得性耐药背后的机制研究，可能促成新的的二线药物的开发。
总之，克唑替尼是一种非常有效的ROS1重排肺癌治疗用药；然而，耐药的迅速发展是一个亟待解决的问题。
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